PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120% Q9 P- d3 M- |3 {
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明/ o1 U# U1 z( u& l4 ]5 N
1.简介( A# o& H' m* f& d1 i( g% k
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib! h. T. X% T* L7 O8 i$ B: ~6 M) k
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
/ I2 R% y) G6 ~8 h: U- m+ D3 h中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺, v! z# c7 {0 Z: E
分子量:410.4& q) K5 b$ o* q% O; A$ u7 L
研发药厂:诺华制药,Novartis& n d4 z: _7 [3 _
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
4 e" j$ o! G4 Z" D; }临床药:游离碱=1.1:1
4 R U8 z$ K4 g2 A! Z! V1 A" q5 fPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
5 P! \2 L! W& w4 J; u% A肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.3 e1 {( Z! P# q! I* e
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
: h4 c) O4 M+ S% I/ ]* C v2. 剂量和给药方法3 U: o$ ]. W* G9 \; _+ k: S/ c# Y) t
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
3 X8 N6 S( S! V7 G7 G) {每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
6 X, B) v. ^. Y- Z) x0 ~; z* y* ^肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
4 W! M! K# z- @) o" v( T肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
) i5 t/ T1 s0 {1 P肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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, O. M v# E% {2 T( I3 副作用和处理方法# M* h& S/ y# E7 C
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
7 l( P& o: W/ T8 ^! H- w: F100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
: o. u- @! @* ?! @80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。, j* J9 v, Y3 H$ E% j; j
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。, M" A8 s6 {& q. q, G
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。. H% V, u, Y" e% t
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。, V& l' i0 l# L, _, r+ W
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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* W2 I: i& e' E+ r3 T0 h注:易蒙停的使用
& u6 c5 G, M& b7 [$ e2 J+ o+ d易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。7 E/ H, M2 U3 K7 g' V" u* ?
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。5 v4 @7 w) Q* E# ?
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。1 v+ G; z9 t! r0 ?$ x
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。7 V( }. o, J0 J- N' k
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。1 T- S7 T2 ~: R2 y
3 Q0 \9 {: s( z X2 h% S(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。# N6 F9 @$ K# H, S% F4 ^
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。' Y) Z# h9 ^7 H8 g& @( M, y
(6)无食欲以及处理( @8 r, j. E5 O* e
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
7 P( C/ G' N- u+ T四磨汤口服液
6 K& I5 K4 L# u7 X2 c甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
' d( V7 m6 J! ]: `9 ]8 x% X$ T地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。6 Y0 `: D) F, f3 ^& d7 l
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
" h+ ~6 o5 ]! C k$ }(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
; J+ N" x( m3 @: I s, @(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
( `% E( g" F# e9 i3 a(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
9 C7 p2 a# n: j X# P% S( P心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。2 m& V+ q% _8 Z& e
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。* c5 i) e j2 B" {
4.相关临床实验/ U; Y. [, |& o" m- A+ h% m$ x
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR7 B! T, f8 B5 L% E8 N4 R X
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296, {* R/ i# V. `' v
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背景:( _& E' T' P3 H- ~( a6 D `
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
$ S" E) {8 w! w1 ^9 o方法:, l7 R$ O3 ]# {0 H8 \6 m0 M# ?
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。8 X ?1 s, I$ _ j
小组结果:
2 }5 U/ u6 V; `( E& V4 z- E15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。' i0 l. f/ I8 }. d* y1 r
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
/ U2 J- p( t. n: g2 r; jB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
( T8 |4 A/ W/ P3 R9 w* L( W结论:
9 I ~1 d: J5 h0 S7 r" C, i联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702966 @! ~7 s. t: l( x- t
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors5 w- `2 K. ^5 q2 e- y+ c- h7 H% n
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full# p+ E$ L+ w5 T. x" B, u/ O
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一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
8 {. v. w# G+ s7 r5 F(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
) u4 `- q' J! F8 K* ^* L: a% Ohttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
$ F: p3 H5 V' m. }. I
! Z$ q3 w7 H# L(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib5 |1 l8 S% d" m6 v
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265/ _# P- u) p2 b
% ^2 `% z" ^ B. P) _0 Q: M; h! H+ R5.病人身体要求) u, y7 D" O. ?' g9 B. H4 g
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
- w1 i6 k6 o" V1 h; Y(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
' x, c* C# A- ]! E1 B/ }( t(3)血小板≥100,000/μL。7 T) Y6 B" F5 d3 s7 K2 f) F
(4)血红蛋白≥9克/升。6 h( @8 B0 ]/ f6 I
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
8 V: A0 H) B8 m. P. j) [: |0 Y(6)电解质水平(钾、镁等)正常。7 t/ F- t, f1 e
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。' l4 r" h2 }3 s0 r, [" S
(8)能够正常吞咽药物。2 O$ F% Q: E0 S, [" ?( G
6.适应对象
# A% C; E; S1 d+ N(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
5 K% D2 L- }+ [, o5 P' z一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
! a1 w( j, v" `6 LCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.* h7 @9 c4 e# b, n; A7 h& e6 h
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231/ {) @7 T' ~9 k. P1 `
+ Y5 F0 l/ H4 H6 ]! c一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。- d& V4 t' c. [0 U! ?+ m
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
4 p8 O; `6 E/ a/ thttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
( F) h8 r' o0 k7 ]; n) {一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,2 H% ]0 X: w2 g/ n1 @# @4 J; o
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
/ h& n5 y) E' n+ ?- u9 o3 ]PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients9 T3 J" n: t4 ^6 O; c
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB% R2 w& |( z: P6 q
5 {* ^: ?- D4 ?
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。) I0 Y& q7 `# ^. d" ]) t9 G
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
/ j0 z. J% w; V4 \" g6 DEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。- B6 q5 f+ a! j
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.4 m2 J5 j8 W" k; a, Q# L0 X
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204740 u3 D7 s+ d. F# o, r4 W
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/3 K8 o4 `: p) \+ z
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
+ A8 T" X- B8 n6 g% v3 N(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |