NSCLC达沙替尼治疗研究（个人推荐）

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达沙替尼最初被批准用于白血病。但达沙替尼是一个多激酶抑制剂，抑制包括BCL/ABL，Src，VEGFR1/2，c-kit，ephrin，FGFR，PDGFR等激酶。在NSCLC中治疗价值巨大。先列举几篇pubmed文章摘要以证实其重要作用。（医生都不一定知道）
Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2563-2571. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0351.
T790M-Selective EGFR-TKI Combined with Dasatinib as an Optimal Strategy for Overcoming EGFR-TKI Resistance in T790M-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.
标题：T790M选择性EGFR-TKI联合达沙替尼作为一个克服EGFR-TKI耐药理想策略在T790M阳性NSCLC
摘要：
T790M突变选择的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表现出了临床疗效，T790M是一种EGFR-TKI产生耐药性的主要原因。然而，它们的疗效是有限的，可能是由于T790M阳性NSCLC细胞凋亡出现耐药。我们之前认为Src家族的激酶是与T790M激酶作为共同的癌驱动基因，并发现Src抑制剂达沙替尼与一种不可逆转的或临床前的T790M选择性EGFR-TKI的联合增强了T790M细胞的抗肿瘤活性。在目前的研究中，我们评估了达沙替尼与临床相关的T790M选择性EGFR-TKI ASP8273或奥西替尼在EGFR突变-阳性NSCLC中的有效性，不管有没有T790M突变。一项细胞活性分析显示，达沙替尼与这些EGFR-TKI有协同作用在T790M阳性细胞中，同时抑制了Src、Akt和Erk，在单药治疗中仍然激活。达沙替尼还增加了T790M选择性EGFR-TKI的细胞凋亡率。这与下调抗凋亡Bcl-2家族成员Bcl-xL有关，这一发现在携T790M阳性异种移植的小鼠身上得到证实。我们的研究结果表明，Bcl-xL在T790M-阳性NSCLC细胞凋亡抵抗中扮演着重要的作用，而达沙替尼与临床相关的T790M-选择性EGFR-TKI在克服获得性T790M选择性NSCLC患者的第一代EGFR-TKI的耐药性方面具有潜在的作用。

Lung Cancer. 2017 Feb;104:85-90. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.12.012. Epub 2016 Dec 21.
Effect of dasatinib on EMT-mediated-mechanism of resistance against EGFR inhibitors in lung cancer cells.
标题：肺癌细胞达沙替尼对EMT介导EGFR-TKI耐药的疗效
摘要
目标：上皮质间质转换(EMT)与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在某些非小细胞肺癌中存在的耐药性有关。因为目前还没有药物专门杀死EMT癌细胞，因此需要克服或预防EMT的新治疗策略。最近的一份报告指出，达沙替尼(一种ABL/SRC激酶抑制剂)通过抑制转化生长因子(TGFΒ)诱导的EMT在肺肿瘤细胞中。在本研究中，我们分析了达沙替尼对HCC4006细胞的耐药机制的影响，这些细胞往往通过EMT获得对EGFR-TKI的耐药性。
材料与方法: 分析了在HCC4006和HCC4006中具有EMT显型(ER)细胞的达沙替尼的敏感性。在长期联合使用这些药物后，HCC4006细胞获得了对埃洛替尼和达沙替尼(HCC4006EDR)的耐药性。分析了EMT标记物的表达和耐药机理。
结果: 使用达沙替尼的短期或长期治疗并没有在HCC4006ER中逆转EMT。相比之下，HCC4006EDR细胞保留了上皮显型，而对埃洛替尼和达沙替尼联合治疗的耐药机制可归因于T790M突变。HCC4006EDR细胞，但不是HCC4006ER细胞，对第三代EGFRTKI—奥西替尼非常敏感。
结论: 虽然达沙替尼单药治疗并没有在HCC4006ER细胞中逆转EMT，但对埃洛替尼和达沙替尼的预防性联合治疗阻止了EMT产生的耐药性，并导致了T790M的出现。我们的结果表明，预先联合治疗可能是一种很有前景的策略，可以防止出现EMT-介导性的耐药性。

Onco Targets Ther. 2016 May 19;9:2961-73. doi: 10.2147/OTT.S96341. eCollection 2016.
Non-small-cell lung cancer cells combat epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibition through immediate adhesion-related responses.
标题：NSCLC抗击EGFR-TKI通过直接粘附相关应答
摘要
背景:
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼，极大地改善了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗效果。然而，在一些TKI反应者中，这种靶向治疗的益处受限于耐药性的迅速发展，并且迫切需要克服这种耐药性的策略。对癌症细胞中的耐药性进行的研究通常涉及长期体外诱导，以获得稳定获得性耐药性细胞，随后对耐药性机制进行说明，但在药物治疗方面，癌症细胞对药物的直接反应却被忽视了。本研究的目的是为了研究NSCLC细胞在治疗EGFR TKIs时的即时反应。
结果:
两个NSCLC细胞，即PC9和H1975，在第一次TKI治疗时，就显示了粘附相关反应的增强，一种细胞抗凋亡机制。通过基因表达和通路分析，在吉非替尼治疗的PC9细胞中富集了粘附相关的通路。小发夹RNAs或小分子药物的通路抑制表明，在EGFR TKI治疗后的几个小时内，NSCLC细胞使用与粘附相关的反应来对抗药物。重要的是，我们在这里展示的是，Src家族抑制剂，达沙替尼，极大地抑制了细胞粘附相关的反应，并极大地提高了EGFR TKI的细胞杀伤效果(PC9细胞的吉非替尼; H1975细胞阿法替尼) 在NSCLC细胞中，这些细胞逃避EGFR-TKI诱导的细胞凋亡。
结论:
本研究的结果表明，NSCLC细胞可以利用粘附反应作为一种生存途径，在靶向治疗下存活。同时对EGFR信号和粘附途径的靶向治疗将进一步提高NSCLC靶向治疗的有效性。

Oncotarget. 2016 May 17;7(20):29199-210. doi: 10.18632/oncotarget.8638.
CRKL mediates EML4-ALK signaling and is a potential therapeutic target for ALK-rearranged lung adenocarcinoma.
标题：CRKL介导EML4-ALK信号，是一个ALK重排肺腺癌潜在治疗靶点
摘要：
在非小细胞肺癌(NSCLC)的一小部分患者中，发生间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重组是癌症驱动基因。ALK抑制剂在NSCLC患者中是非常有效的; 然而，大多数病人在最初的反应后会对治疗耐药。获得耐药性的机制是复杂的。我们在eml4-ALK重排的H3122和H2228细胞中采用了基于LC-MS/MS 的磷酸酪氨酸-肽分析，来识别ALK的下游效应器。然后我们使用了西方的印迹，siRNA实验，细胞增殖，生存能力和迁移来验证我们的发现。我们将CRKL作为一种新型的ALK信号的下游效应物。我们证明了CRKL酪氨酸磷酸化被通过药物抑制或小干扰RNA(siRNA)在ALK重排的细胞中被抑制的。更重要的是，CRKL敲除削弱了细胞增殖、生存能力和迁移，但它对这些细胞中的ALK磷酸化和表达没有任何影响。此外，CRKL酪氨酸磷酸化被达沙替尼(一种ABL和SRC激酶抑制剂)抑制，与ALK抑制剂克唑替尼一起在试管中显示了协同抑制效应。总之，我们的研究表明CRKL是ALK的一个关键下游效应物，联合抑制ALK和CRKL可能是治疗重新排列的NSCLC患者的有效策略。

Oncotarget. 2016 Jan 5;7(1):565-79. doi: 10.18632/oncotarget.6376.
Dasatinib induces DNA damage and activates DNA repair pathways leading to senescence in non-small cell lung cancer cell lines with kinase-inactivating BRAF mutations.
标题：BRAF突变激酶灭活的NSCLC达沙替尼诱导DNA损伤和激活DNA修复通路导致癌细胞衰老
摘要
对于不具有靶激酶突变或转位非小细胞肺癌(NSCLC)来说，改进的治疗方法是非常必要的。我们之前已经证明了，使用多靶点激酶抑制剂达沙替尼治疗时，具有激酶灭活BRAF突变(KIBRAF)的NSCLC细胞会经历衰老。类似地，达沙替尼的治疗结果是在KIBRAF NSCLC的病人身上产生了一个深刻而持久的应答。然而，在KIBRAF NSCLC中，没有任何标准的通路解释达沙替尼诱发的衰老。为了研究潜在的机制，我们使用了两种方法:基因表达和反相蛋白阵列。两种方法都表明，DNA修复路径在KIBRAF NSCLC细胞和野生型(WT)BRAF之间存在不同的调节。与这些发现一致的是，达沙替尼诱导DNA损伤，并激活DNA修复路径，导致只有在KIBRAF细胞中才会出现衰老。另外，达沙替尼诱导衰老依赖于Chk1和p21，这些蛋白质是已知的调节DNA损害诱导衰老。Dasatinib还导致了TAZ的显著下降，但不是YAP蛋白水平。不过，经临床批准的EGFR和MEK抑制剂可用于治疗KIBRAF NSCLC，比达沙替尼更好耐受。我们的新发现，达沙替尼诱发DNA损伤，随后激活的DNA修复途径导致了KIBRAF NSCLC细胞的衰老，这个独特的弱点可被潜在的临床应用所利用。

Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):26090-103. doi: 10.18632/oncotarget.4636.
Src inhibitors act through different mechanisms in Non-Small Cell Lung Cancer models depending on EGFR and RAS mutational status.
标题：Src抑制剂在NSCL模型C通过不同机制发生作用依赖于EGFR和RAS的突变状态
摘要
对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)吉非替尼和埃罗替尼的耐药，通常与Ras或二次EGFR突变有关，是非小细胞肺癌(NSCLC)的相关临床问题。尽管Src TK参与了这种耐药性，但其抑制剂的临床开发迄今为止是有限的。为了更好地定义Src TKIs 塞卡替尼、达沙替尼和博舒替尼的分子靶点，我们在体内外研究中使用了各种各样的方法。通过对接分析支持的激酶表示，所有的化合物都能直接抑制EGFR TK变异体。不过，在活细胞中，只有塞卡替尼有效地降低了表皮生长因子受体的激活，而达沙替尼是抑制Src TK的最有效的药物。一致的是，在EGFR突变细胞中，塞卡替尼获得显著的抗增殖效果，在EGFR野生/RAS突变细胞中，达沙替尼获得显著的抗增殖效果，与EGFR和厄罗替尼耐药几乎没有关系。然后，我们确定了最有效的药物联合，以克服对EGFR抑制剂的耐药性，无论是在体外还是在裸鼠身上: T790M EGFR厄罗替尼耐药细胞中，塞卡替尼与抗EGFR 单抗mAb西妥昔单抗联合最有效; 在Ras的突变型的厄罗替尼耐药模型中，达沙替尼和MEK抑制剂司美替尼联合最有效。Src抑制剂可能在NSCLCs中使用不同的机制产生作用，这取决于EGFR /RAS突变的情况，并且可能与不同的NSCLCs的EGFR或MEK抑制剂联合。

Oncotarget. 2015 Jan 20;6(2):814-24.
Short-hairpin RNA library: identification of therapeutic partners for gefitinib-resistant non-small cell lung cancer.
标题：短发夹RNA：确认NSCLC吉非替尼耐药治疗的伙伴药物
摘要
表皮生长因子受体的体细胞突变常引起非小细胞肺癌(NSCLC)中的酪氨酸激酶抑制剂的耐药。在本研究中，我们的目标是确定在NSCLC细胞中与吉非替尼联合使用的伙伴药物和通路。我们进行了全基因组的RNAi筛选，以确定在酪氨酸激酶抑制剂耐药细胞中与吉非替尼的合成致命性。首先，我们认为PRKCSH是一种候选基因，静默其诱导了吉非替尼治疗的NSCLC细胞的凋亡。接下来，在shRNA库数据的硅基因签名途径分析中，观察到CD27信号级联反应基因的强相关性。我们证明了达沙替尼(NF-κB通路抑制剂)与吉非替尼协同作用抑制了NSCLC细胞的生长。最后，利用连通图，甲硫哒嗪被认为是一种顶级的药物干扰剂。在我们的实验中，它与吉非替尼协同作用以降低p-akt水平，并诱导细胞凋亡。总之，一个汇集的短发夹库筛查确定了几种可能的通路和药物，这些通路和药物可以成为吉非替尼耐药NSCLC的治疗靶点。

Clin Cancer Res. 2014 Aug 1;20(15):4059-4074. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1559.
Tyrosine phosphoproteomics identifies both codrivers and cotargeting strategies for T790M-related EGFR-TKI resistance in non-small cell lung cancer.
标题：酪氨酸磷酸化组学确认NSCLC T790M相关耐药的共同驱动和靶向基因策略
摘要
目标：不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)被认为是一种克服非小细胞肺癌(NSCLC)由T790M突变引起的EGFR-TKI耐药的策略，但它们显示的临床疗效有限。我们假设，通过对NSCLC细胞中的酪氨酸磷酸化进行分析，可以识别出与T790M合作的额外耐药性机制，导致获得性可逆的EGFR-TKI和T790M突变的耐药。
结果：我们观察到，在PC9和pc9厄罗替尼治疗的细胞中，有相当多的酪氨酸磷酸基细胞更富集，包括MET、IGF和AXL。通过生长因子激活这些受体酪氨酸激酶可以保护PC9GR细胞对抗不可逆的EGFR-TKI抑制剂阿法替尼。我们确定了一个Src家族激酶(SFK)网络，它是独立于EGFR，并确认在激活位点上，厄洛替尼和阿法替尼都不影响Src磷酸化。SFK抑制剂达沙替尼和阿法替尼抑制了Src磷酸化，并完全抑制了下游的akt和Erk磷酸化。达沙替尼进一步增强了阿法替尼或T790M选择性EGFR-TKI (WZ4006)的抗肿瘤活性，并在多NSCLC细胞株中增加了T790M介导的耐药细胞凋亡。