张红梅教授深度剖析8个肺癌病例丨医路梅花（第三期）

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

为帮助肺癌患者解决诊疗过程中的难题与困惑，与癌共舞论坛特邀首都医科大学附属北京胸科医院张红梅教授，共同推出“医路梅花——随问随答系列直播”，通过对个体病例的详细剖析，在给出治疗建议的同时，也为广大患者提炼分享有价值的抗癌知识。

该系列直播自推出以来，广大患者和家属积极参与，互动区踊跃提问，切实解决了患者群体在抗癌路上的诸多疑惑。在此篇文章中，小爱整理了该系列直播的第三期精彩内容，总结出针对8个患者实际病例的精彩答疑，以期为肺癌患者们提供参考和借鉴。

病例1：患者为52岁男士，2024年8月14日确诊为“右小细胞肺癌T1bN2MO IIIA 期”（局限期），并于当日开始给予1周期EP方案治疗；2024年8月16日脑MR增强检查“右侧脑室旁见小结节影，大小约0.4cm，考虑转移可能”；2024年9月3日再次脑MR，影像诊断报告为“头增强 MRI + DWI 未见明显异常”，因第1次EP方案后脑小结节消失遂确定为脑部转移，分期改为“右小细胞肺癌T1bN2M1b IVA 期”（广泛期），行1疗程EC方案；后续4次联合治疗（贝莫苏拜＋安罗替尼＋EC）达到PR；2025年1月6日开始胸部放疗（45Gy，1.5Gy/次，2次/d，3周），尚未结束。

问题如下：

目前脑MR无异常，近期是否考虑脑部放疗？如果放疗，应为预防性还是巩固性放疗，剂量如何考虑？是否考虑海马保护？如果不放疗，鉴于小细胞肺癌增殖快的特点，脑MR监测应多久一次？

答：该病例在分期上存在一些存疑之处，究竟是 IIIA 期还是 IV 期，由于目前无法对影像进行复盘，故以报告内容及病例反馈内容为依据，界定为IV期广泛期小细胞肺癌。该病例治疗相对规范，采用了类似“ETER701”的方案（贝莫苏拜单抗、安罗替尼和化疗治疗广泛期小细胞肺癌的三期临床），虽然首个周期未加免疫和安罗替尼，但遵循了ETER701 实验方案模式。目前用药后的最佳疗效评估为PR。对于广泛期小细胞肺癌，在前述强化治疗之后，依据方案模式，后续应进行免疫加安罗替尼维持治疗。对于达到PR和CR的患者，根据当前指南，建议进行胸部局部放疗。总体而言，该患者治疗较为规范。

针对第一个问题，即目前脑部核磁无异常，是否考虑脑部放疗。建议进行放疗，原因如下：其一，之前曾考虑存在脑转移；其二，小细胞肺癌脑转移发生率较高。基于此，目前建议进行脑放疗。在当前无明确脑部病灶的情况下，脑放疗剂量常规采用25Gy，分10次照射，为期10天的放疗模式。关于是否进行海马保护，主流观点推荐进行海马保护，目的是避免对认知功能造成不良影响。但任何选择都并非绝对，例如部分转移至海马区的患者，进行海马保护可能存在潜在问题。总体而言，建议进行海马保护。

对于若不进行放疗的情况，针对该病例后续监测，小细胞肺癌常规治疗时，一般在两周期治疗后，至第三周期前进行复查。对于处于维持治疗阶段或疾病相对稳定的患者，建议每三到四个月复查一次。同时，需依据患者症状反应，若患者出现神经系统症状，包括脑部相关症状，应及时进行检查。

病例2：2019年1月肺腺癌手术，切除左肺上叶1B期和左下叶楔形切除1A期，双原发肺腺癌，有21号外显子突变，术后6周期辅助化疗。

2020年7月PET-CT发现胸膜增厚且放射值高，开始服用达可替尼至2022年3月血检和影像都正常，后停药8个月，2022年10月底测MRD阳性，2022年11月继续达可替尼。

2023年6月份查出肝脏有转移灶，测MRD有多种突变，穿刺测有21号外显子和790突变，改服奥希替尼，7月份复查有略缩小，10月份复查有增大，11月底进行穿刺，病理显示腺癌合并小细胞肺癌，并进行培美+卡铂+贝伐+奥希替尼三周期化疗，肿瘤略缩小，CEA达300-400多，没有下降，12月初进行PET-CT和脑核磁，显示只有肝脏S5和S6上有多发融合肿瘤，比较集中，大小为4.6*7公分。

2024年1月底做了肝脏转移灶切除手术，切除S5和S6段，S8段有两个1公分病灶术中射频消融，手术切块病理为腺癌浸润（这次没有伴小细胞肺癌），手术一个月后进行五次化疗紫杉醇+卡铂+奥希替尼，6月5日胸部和全腹部增强CT检查结果无异常。五次化疗后，服用奥希替尼单药。6月5日是第5次化疗打药日。7月5日抽血测MRD做检测阳性，有0.78%的21号外显子858突变。9月12复查肺部术后支气管残端有新增3公分软组织肿物，进行气管镜活检。气管镜活检是考虑小细胞癌，又进行化疗(卡铂+依托泊苷+恩度+奥希替尼)，化疗二次复查肿瘤缩小至2公分，化疗第三次后，对肿瘤进行15次放疗，3Gy的照射量。放疗结束后又进行第四次（卡铂+依托泊苷+恩度+奥希替尼)，第五次化疗因卡铂过敏减掉（依托泊苷+恩度+奥希替尼)。现在是第五次化疗后的二周，医生让按时复查观察，平时服用奥希替尼80mg。

2025年2月26检查CEA升到345，肝功能升到135，肝脏和脑膜、脑多发转移灶，有头痛的症状，全身乏力，打甘露醇会缓解。3月4日开始打芦康沙妥单抗+保肝保胃药，3月5日开始进行10次的全脑放疗。

问题如下：

病人状态尚可，是否需要再积极治疗？有什么好的方案（类似小细胞局部治疗后免疫类维持）可以延缓复发时间？还是只能等复发后再治疗？

答：目前，患者全身治疗方案采用了ADC类的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（芦康沙妥珠单抗），同时因头痛症状进行全脑放疗。鉴于刚刚使用该抑制剂且正在放疗，患者难以耐受更多药物干预。一方面，通常两个周期后进行复查，需关注患者对当前方案的耐受性；另一方面，要观察现有方案的疗效。已知ADC类药物尤其是针对拓扑异构酶Ⅰ的药物不良反应并不小，且目前一些关于ADC类药物联合其他药物的临床试验，在安全性方面前期数据结果欠佳。考虑到耐受性问题，当前不建议添加特殊药物。先实施现有方案，稳定观察疗效和耐受性，之后再考虑其他治疗策略。

病例3：患者为81岁女士，2024年9月份确诊右肺上叶近肺门区占位，小细胞肺癌。纵隔及右肺门，右侧锁骨上窝多发淋巴结肿大，经特瑞普利单抗+依托泊苷胶囊（五天）5次联合治疗，做加强CT显示原发灶有逐步缩小，但新增双肺多发结节.

问题如下：

双肺多发结节，是免疫影响还是预示转发？一般怎样处理？右侧颈部异常肿大淋巴结，怎样治疗才有更好的效果呢？高龄患者，伴有2型糖尿病，需要一直用联合化疗的方案吗？

答：由于缺乏患者全面的检查资料，初步推测该患者可能处于局限期。鉴于患者年龄较大，并未按照标准的局限期小细胞肺癌治疗方案进行处置。

对于第一个问题，在没有影像资料的情况下，难以明确双肺多发结节是转移灶还是免疫不良反应所致。通常，转移灶与免疫不良反应在影像学表现上存在一定差异，尽管存在主观判断因素，但仍有迹可循。免疫不良反应在影像上多呈现片状、絮状，而转移灶常被描述为结节状。然而，仅依据当前“双肺多发结节”这样的文字描述，无法准确判断。必须查看影像资料，才能对结节倾向于转移还是免疫相关改变做出更有依据的判断。对于经过5个周期治疗且原发灶缩小的患者，在这一阶段，双肺出现进展是有可能的。若确定为转移，可能需要调整治疗方案；若考虑为免疫不良反应，需根据不良反应级别采取相应措施，如暂停免疫治疗等。

关于右侧颈部异常肿大淋巴结的治疗，一般而言，当肿瘤全身治疗有效时，淋巴结通常会随之缩小。只有在全身治疗稳定后，若局部淋巴结仍然显著肿大且影响患者生活质量，才考虑进行局部治疗，如放疗等。但鉴于患者高龄，若颈部淋巴结仅是单纯增大，未影响功能，建议暂不采取激进治疗，先予以观察。

对于高龄且伴有2型糖尿病的患者，目前所采用的化疗方案剂量较小，口服依托泊苷5天的剂量与静脉给药相比明显偏低，远未达到常规剂量要求。若免疫联合化疗效果良好，病情基本稳定，后续可考虑采用免疫维持治疗。但如果肿瘤未得到有效控制，则不能轻易停用化疗，因为单纯免疫治疗可能效果欠佳。

关于依托泊苷软胶囊节拍化疗的服用方式，该药物有25mg和50mg两种规格，常见方案包括服用两周停一周或服用三周停一周，具体剂量可根据患者耐受情况选择25mg或50mg。在制定方案时，需重点关注患者是否出现恶心等消化道反应，以及骨髓功能状况。目前该患者每次仅服用5天，剂量相对不足。

病例4：肺腺癌IVA期，驱动基因阴性，经过了7个月单免治疗，最近一个月原发病灶增大（从1.8×1.2增大到3.5×1.2）。

问题如下：

后续如何治疗？能否寻求降期手术？过去一个月使用了抗生素，会不会是抗生素削弱了免疫治疗效果，有没有什么弥补措施？

答：该病例信息相对简略。对于IVA期的诊断，需明确当时评估时是否仅有一个脑转移病灶。如果肺部是孤立病灶，且肺外仅有一个脑转移病灶，对于此类肺癌患者，是存在接受根治性肺切除治疗的可能性的。但目前并不清楚该病例具体的TNM分期。提到降期手术，降期的目的通常是因为病灶无法实现R0切除（即肉眼及显微镜下均无肿瘤残留的切除），例如病灶与肺门血管存在特殊比邻关系等情况。

对于该病例，病灶的具体位置尚不明确。如果肺部仅有这一个病灶，且脑部已进行手术或根治性放疗，若该病灶为周围型，在符合手术条件的情况下，可能无需降期即可直接进行手术。

通过补充信息得知，患者存在肺内淋巴结转移，且为周围型病灶。推测患者就诊时，脑部病灶处理后，肺部未建议进行根治性切除，可能存在其他影响因素。对于肺内淋巴结，需要明确其 N分期（如N1代表肺门淋巴结转移，N2代表纵隔淋巴结转移）。N1期肺门淋巴结转移并非手术的绝对禁忌，但对于N2期，需进一步明确纵隔淋巴结的具体情况，如淋巴结的数量、大小及是否融合等。若纵隔内淋巴结较多、较大且融合，一般不会直接进行手术，可能需要先进行新辅助治疗；若对侧淋巴结也存在转移，则手术通常无法使患者获益，也难以实现R0切除。因此，准确的N分期对于治疗决策至关重要。

根据补充信息，患者64岁，存在纵隔淋巴结转移，无对侧淋巴结转移，PD-L1表达为60%，PS 评分为0分，医生建议采用单药免疫治疗，使用的药物为K药（帕博利珠单抗）。由于患者已处于IV期且存在脑转移，手术与否处于临界状态，且尚不清楚纵隔淋巴结N2的具体分组情况（单发还是融合）。若淋巴结转移负荷较大，一般不会直接进行手术，可能先进行全身诱导治疗。目前需要关注纵隔淋巴结的变化情况，如是否缩小，以及明确具体转移的区域。例如，较高位置的二区淋巴结转移，即使手术切除，也难以确定为R0切除，因为淋巴系统是一个整体，高位淋巴结转移可能意味着其他部位也存在转移风险，难以彻底清除。后续可考虑进行多学科会诊（MDT），评估是否可将精准放疗纳入治疗方案。局部治疗方面，放疗、冷消融、热消融等方式都可考虑，对于该患者，热消融可能是一种选择，但目前纵隔淋巴结的情况仍是一个隐患。

关于抗生素的使用，从专业认知角度来看，抗生素可能会对肠道微生物菌群产生影响。人体肠道微生物菌群对全身免疫功能影响较大，约占全身免疫作用的70%以上。使用抗生素有时会导致腹泻，这就是对肠道微生物产生影响的表现之一。此外，使用抗生素说明当时患者存在感染情况，细菌感染可能导致中性粒细胞增多，淋巴细胞相对降低。无论是抗生素的作用还是感染本身，都可能影响免疫检查点抑制剂的疗效。然而，免疫治疗具有长拖尾效应，仅因一个月前使用过抗生素就认定其导致肿瘤增大并不准确，肿瘤进展并非主要由抗生素使用决定。如果免疫治疗仍有效，可以继续使用，无需进行过多其他干预。有部分报道指出，喹诺酮类、氨基糖苷类等抗生素对菌群的影响可能相对较小，而β-内酰胺类抗生素的影响似乎更大，但这些仅为个别报道结论。

病例5：患者为65岁女性，于2017年7月手术，全麻下左肺上叶切除术+系统性淋巴结清扫术，低分化微乳头型浸润性腺癌，伴实体型成分，大小2.3*1.8*1.6cm，肿瘤侵脏层胸膜，淋巴结5+/8见癌转移，19突变。2017.8～11月间化疗四次。行AC方案（培美745mg，卡铂490mg d1）。2019.1.19～至今，一直用易瑞沙，中间做过基因检测还是EGFR19突变（2018.11～2019.1，CEA连续升高超标，双侧锁骨淋巴结肿大M可能）脑部有异常信号灶，软脑膜强化可能（没有更换药物）。较2019年至今历次前片大致相仿，较2018年老片为新增。2023.8，左髋臼异常信号，转移可能 ，加伊班膦酸钠治疗。2024.9脑核磁增强复查：左侧额叶皮层局部异常信号灶，大脑镰偏后部左侧旁软脑膜强化可能，较前片相仿。10月放射科主任读片：左侧额叶脑沟区见线样异常信号灶，较2019年至今历次前片大致相仿，较2018年老片为新增。2025.1，左髋臼、髌骨（新增）异常信号，转移可能。心包积液（左室后壁后方3mm，右室前壁前方3mm，左室侧壁侧方8mm），加贝伐珠单抗300mg（间隔4周/次）。2025.1 胸部CT复查：纵隔可疑肿大淋巴结，心包新见少量积液。部分椎体及右侧肋骨高密度影，转移可能目前治疗：易瑞沙+贝伐+保骨针。

问题如下：

骨转移灶较多，胸部也有病灶，下一步该怎么做？血基因检测不一定查得到MET，该怎么治疗？易瑞沙换奥希替尼可以吗？可以盲吃184吗？

答：由于无法获取该病例真实影像资料，仅能依据现有信息进行分析。针对该病例的诸多“可疑”情况，在骨转移灶未进一步增多的情况下，维持原治疗方案并非不可行。然而，鉴于此前已提及脑部、脑膜存在可疑转移情况，且即使无这些转移，三代TKI作为一线治疗方案亦符合临床规范。考虑到患者长期服用一代TKI（易瑞沙）过程中已出现一些疑似转移问题，因此倾向于更换为三代TKI。

关于血液基因检测，无论是针对MET基因还是其他位点，其检出率均相对较低。若有条件获取肿瘤组织，应优先进行组织基因检测。若无法获取组织，且血液检测在经济方面对患者无较大影响，在必要时可考虑进行血液检测。

至于是否盲目服用184（卡博替尼），个人并不建议。目前三代TKI尚未使用，可先选用三代 TKI（如奥希替尼）进行治疗，并观察后续疗效反应。盲目用药通常是在极为无奈的情况下才考虑。况且，许多人选择服用184（卡博替尼）可能是期望其覆盖MET等位点，但目前并不明确患者是否存在这些基因变异，尝试更换为奥希替尼是较为合理的选择。

病例6：患者82岁女性，2019年10月：右上肺肺癌并双肺、肝、骨、多发淋巴转移，cT4NxM1  IV期，大致为低分化腺癌。血液+组织基因检测：EGFRexon19p.E746_A750delELREA（15.59%）、TP53exon4（14.74%）、TP53exon8（5.48%）、EGFRexon2（3.05%）、CTNNB1exon3（2.91%）。一线奥希替尼治疗。

2020年5月缓慢耐药，11月血液基因检测：EGFR19p.E746_A750del（18.24%）、MET拷贝数扩增（2.5）、TP53p.E294fs（5.61%）。奥希替尼+卡马替尼（300mg/bid）。

2022年7月开始CEA缓慢上升，2024年4月出现新结节，2025年1月影像：右肺见多发实性结节较前增大，大小约34mm×25mm，部分可见空洞。左锁骨上、纵隔、右肺门软组织结节部分较前增大、部分较前缩小，大者短径约18mm，强化明显。右侧少量胸腔积液，心包积液。2025年2月血液基因检测：EGFR基因：p.E746_A750del（15.76%）p.C797S（0.14%）；MET基因：扩增（5.0 ）p.Y1230C（37.02%）TP53基因：p.E294Sfs*51（12.04%）MYC基因扩增（5.0）。

目前靶向方案为易瑞沙+卡博替尼（40mg，25天），未复查体感变好。

问题如下：

易瑞沙入脑效果不好，继续吃奥希替尼能否获益？卡博替尼引起出鼻血，能否尝试梅沙替尼？病人82岁，是否建议培美单药化疗或联合免疫等较积极的治疗方式？

答：该患者为老年IV期肺癌患者，伴有EGFR 19外显子突变，治疗过程中出现了MET扩增等基因变化。前期使用三代TKI（奥希替尼）联合卡马替尼治疗，取得了一定效果。从目前最新检查结果判断，疾病已出现进展。关于卡博替尼，因患者出现鼻出血症状，已于2月19日停用，而奥希替尼仍在持续使用。就MET抑制剂而言，鉴于患者存在MET扩增，使用MET抑制剂理论上应具有一定疗效。然而，更换为其他MET抑制剂，其治疗有效的概率相对较低。此外，病例中未提及T790M变异，因此在考虑一代与三代TKI的用药选择时，可不考虑该因素的影响。总体而言，该患者在过往治疗中已使用过多种靶向药物。鉴于患者高龄，可考虑采用单药化疗联合免疫治疗的方案，而非单纯进行单药化疗。同时，也可尝试使用ADC类药物，但根据个人临床经验，这类药物的不良反应通常并不小。相较之下，单药培美曲塞联合免疫治疗可能是更为合适的选择。

由于患者出现过出血症状，在现阶段使用抗血管生成药物时需格外谨慎。例如，在患者EGFR-TKI耐药后，可考虑尝试培美曲塞联合伊沃西的治疗方案。虽然患者目前仅表现为鼻出血，无其他部位出血，但在选择治疗方案时仍需全面综合考量。可尝试单药培美曲塞联合免疫治疗，或者联合伊沃西进行治疗，培美曲塞的剂量可先从较低水平开始尝试。若患者对该剂量耐受性良好，下一周期可适当增加剂量。

对于82岁且经历了长时间治疗的患者，在化疗药物的选择上，相较于依托泊苷软胶囊的节拍化疗，个人更倾向于使用培美曲塞。这是因为虽然依托泊苷为口服药，但部分患者长期服用会出现较为明显的胃肠道反应。并且，依托泊苷在节拍治疗时虽具有一定的抗新生血管生长作用，但就腺癌的治疗而言，培美曲塞的不良反应相对更低，疗效也并不逊色。作为非小细胞肺癌一线治疗的优选药物，培美曲塞在腺癌治疗中更具优势，在身体允许的前提下甚至可适当提高培美曲塞的剂量，其标准剂量为每平方米500毫克。

关于培美曲塞的治疗周期，一般为21天一个周期，这是由药物的半衰期所决定，不会因药物剂量的改变而调整治疗周期，因此不能将周期缩短至两周。

病例7：病人第一次基因检测有EGFR 21突变，马上开始一线用三代靶向药，用了奥希替尼26个月，然后缓慢耐药，出现肺部原发增大，比原来的骨转移又多了一处，有胸水增多，用胸水再次基因检测后除了原来的EGFR 21突变，又增加了767S和KRAS G13D突变。

问题如下：

后续有什么比较好的治疗方案？

答：该患者为 EGFR 敏感突变，出现耐药情况。从当前标准治疗方案来看，可考虑化疗联合伊沃西单抗的治疗方式。除非患者身体存在特殊不耐受情况，才会考虑其他替代方案。此外，也可探讨是否采用 ADC 类药物。由于不清楚患者年龄及一般身体状况，在不考虑特殊人群因素的前提下，建议采用化疗联合免疫治疗以及抗血管生成治疗的综合方案。

病例8：患者于2016年确诊肺腺癌，进行手术切除后一直服用奥希替尼，2021年出现脑转移，并进行脑部手术切除，后将奥希替尼换为伏美替尼，稳定到2025年耐药，现在脑部又出现一个七毫米的结节影，且肾上腺也有结节影。当时2021年头部基因检测时有MET扩增，但当时未服用MET抑制剂。

问题如下：

目前想服用卡马提尼，是否可行？有没有必要对肾上腺部位穿刺进行基因检测？三年前做基因检测时，显示有MDM4扩增，是否和免疫超进展有关，以后还能否使用免疫疗法？

答：对于第一个问题，鉴于组织检测显示有MET扩增，不反对加用MET抑制剂，也是可以尝试得。

对于第二个问题，已知肾上腺结节影大小为26×19毫米，考虑到该结节为近期新发且尚未进行过病理检测，倾向于进行肾上腺穿刺病理检查，以便为后续治疗提供依据，如可根据情况考虑放疗或介入治疗等。当然，如果前期全身治疗方案调整后，该局部病灶缩小，可暂不进行局部处理。

对于第三个问题，虽然MDM4扩增与免疫超进展可能存在一定关联，但这种关联并不明确。在有免疫治疗适应证时，不应因MDM4扩增这一因素而阻碍免疫疗法的使用，毕竟基因变异谱会随时间变化，且在某些情况下，联合免疫治疗可能会提高治疗有效的概率。总之，MET 抑制剂可尝试使用，之后需进行评估；建议进行肾上腺穿刺病理检查，根据结果再做后续考虑。

结束语

在直播结束之际，张红梅教授总结道，由于时间限制，答疑的问题数量有限，或许未能充分契合每一位患者的期望与需求。未解答的问题，将在下一期直播中，尽力为大家提供帮助，为大家的抗癌之路提供绵薄之力，感谢大家的信任与参与。

观看直播回放，请点击文章最下方【阅读原文】观看。

张红梅 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤内科 主任医师

北京肿瘤防治研究会早筛、早诊、早治专委会常委

北京健康促进会肺癌分委会常委

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会常委

北京肿瘤防治研究会免疫分委会委员

中国医学教育协会肿瘤化学治疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤营养专委会肿瘤营养志愿者部特约专家

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会转化医学专家委员会委员

北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。