ALK抑制剂比较& D, P. P+ A9 V* `! S! D) g0 C
1、基本信息
9 @" L2 j1 a& _9 D药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市3 S% R$ ]2 Y/ `( l* ?' _5 U
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市8 E S5 k% T( C0 R+ }9 R" m6 _$ s
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
- d: R8 q7 N6 DCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市; A6 Y l' X' N5 ^ Y
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市 F6 E e; n' P
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
) s/ s' R1 I+ _4 T' v: x2、有效率比较
& Z6 |1 V$ _, X4 }( V1 ~) D% W# x3 D药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力5 V! F' n9 q8 n H
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）: `* \/ v& g! }) ~
61%（N= 190） 9.8月
. t, d7 `3 J* T! X11.2月 无
8 o! P0 E9 m( n/ KAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
3 _! q. C5 ^4 rCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
+ d' |4 ~2 f1 IAlectinib/CH5424802 ALK阳性0 W* ?' _& P% \
Crizotinib耐药
3 q+ X' B# H, I( Z# TCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）9 W6 A+ x9 }: L& |% F" e
54.5%（N= 47）7 O- B, w2 r/ @8 m N5 d
59.5%（N= 37） 12月
( b, T4 |' `( f>4月& e6 w" g" M9 M* [6 n1 I* o
5月 强$ w* h5 S$ u- g/ p
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强+ @- }8 i) A1 o+ E& z
注：
! z8 P4 V- @& p. z1 v( G- w: M f一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/( u# C: }( w: F0 K' p) g+ R
6 f1 Z* b- T& M. j( o/ [5 w
4 F/ z5 ]! D+ N: x# P& r& q1 H% L
7 [$ L7 u5 l( N( h$ a: O7 E# _& V. ?) C# C9 z
8 G# m+ P9 V4 e0 R- x
' k% q# H/ U# b0 Q8 u3 S! t % u" w( U2 [8 j0 _' W8 u
3、副作用比较, B& b# @! a+ p) ]
（1）Crizotinib/克唑替尼
# e; Y! @# g+ k$ [2 h; Z! x在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。# K5 b- N$ E3 m" W0 f; c
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。# b. ~! ^* r" h
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
3 n! x' V) \9 w# {' }) h3 X8 G（2）AP261130 H$ `# X$ G4 ^
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
! s, B" ?- D$ ?- { 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。8 H+ y. W% F& b! |
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
, N, Q, P Q" F9 c, w- c! W（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
% X- q! ~% r8 r 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
4 l" U. z/ }5 Y% l4 f 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
+ S# Y" Q3 q: z- z 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
5 m, V6 K0 N8 a: x$ b) C（4）Alectinib/CH5424802* W! L5 H3 a1 i$ D+ \
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。9 Q1 j9 a; ~( Q: X
（5）PF-06463922
3 f) a3 T! O3 {. ^7 x. k8 `3 N 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。9 e% g* T) a9 R9 t2 l
4、ALK耐药情况
/ v& n+ j% {3 ^0 ]0 `5 X V4 N5 X" ?# z4 j! ]. e2 T. m
* s9 W3 @ d2 D6 B( U- V# k1 T$ B, A8 O
, a& n# O8 F. @/ H+ C1 G. M; B3 s2 h- P' G+ c
2 j+ @4 a3 J# N% f3 V. n# v, N6 q# [
6 b5 u4 v. R O) Z4 \
5、靶点比较
5 G; T4 {: e' c7 D $ N/ c9 e w) W0 Y# w
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922$ P& `5 b3 D) Z$ ~( h
L1196M（最常见） × √ √ √ √
, _( ? t# r' A6 zG1269A（较常见） × √ √ √ √
0 |+ C, W) e$ a5 B% h% J: Y4 K. dS1206Y × √ √ √ √
2 W5 k, `2 H3 U$ g% u t9 D, U1 vG1202R × √ × × √2 j3 X1 Q; [! g8 S- d
1151Tins × × × √ √
# ]$ H; S9 q6 M; f2 z$ SL1152R × √ × √ √
! b: I w* B. x rC1156Y × √ √ √ √8 L" j$ I) l6 h/ X# C; v
F1174L √ √ √ √ √
2 D/ i( R' x& G# I0 d/ D3 ^2 d$ VI1171T × √ √ × 缺数据* a2 e `& N8 ~. `. c7 L; k
V1180L × √ √ × 缺数据
! }( p: p6 ?$ O, d; i" MROS1耐药 & T% T b! C# R: L
G2032R × × × √ √- G6 T% x `+ A% o2 l
/ R8 J! ^9 o) o* e c' W6 ^; ^8 `
7 p( H5 r5 J& G& r0 E
6、使用顺序（仅供参考）, v' |: y+ L- Z E8 A: W
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
) i) D, K& V# W8 g 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。& f; W! W! f/ h: h0 p
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。1 N$ P: X2 O# |, [7 P+ v
7、小结
9 R5 W+ }5 \" t) }4 ?, @ 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注* O: w4 B0 s2 L3 x5 d. d* V
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - ! y' |& _9 F6 K' a+ [: J6 J# r
AP26113 **** **** ** ****
6 x1 a* f$ t5 e, }. K$ j7 K6 h. ^9 rCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
) I3 E) `, p: P2 N- i0 xAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** . m+ D$ u t( U7 d7 H
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证* a/ R) r' X% u+ V3 t
|
显身卡
