作者：许柯
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近日，同一天发表在《自然》上的两篇文章揭示了癌细胞分裂的部分机理，为癌症治疗提供了一种新的思路，科学家有望根据此机理获得一种全新的抗癌药物。
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( t! h1 W) Q F' l/ i% `细胞分裂
6 i$ k8 t# r3 M1 Z+ \细胞分裂是指活细胞增殖及其数量由一个细胞分裂为两个细胞的过程。细胞分裂模式可以分为丝分裂、减数分裂、无丝分裂。今天要特别说一下有丝分裂这种最普遍的分列方式，也就是癌细胞进行分裂的方式。
2 Z. j& l- u# Y$ W5 X, M" Y7 A在有丝分裂的过程中会形成一种丝状的物质被称为纺锤丝，它们可以牵引染色体去到不同的两个分裂细胞中。植物细胞会直接从分裂细胞的两极发出纺锤丝，而在动物细胞中则是由中心体这种只存在于动物细胞中的特殊细胞器发射出纺锤丝。纺锤丝在被发出后去牵引染色体，使得染色体得以完整分配，确保细胞分裂的严谨与正确。因此对于动物细胞而言，中心体在细胞分裂的过程中有着无可取代的重要地位。
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动植物有丝分裂模式图
( ^; E6 n( {6 W8 J( ?2 W根据研究发现，癌细胞的分裂对于中心体的依赖程度很高，也就是说如果抑制中心体生长，癌细胞在有丝分裂时染色体排列会出现明显的延迟和错误，导致癌细胞无法增殖甚至死亡。
* F$ D- `5 Y. z$ x+ C2 GPLK4抑制剂与TRIM37蛋白
% V5 F! `& y/ B7 e1 k! w5 H- U: [想要消灭中心体就要破坏其内部结构，科学家们将目光锁定在了选择性polo样激酶4（PLK4）上，PLK4抑制剂能够破坏构成中心蛋白的蛋白质，调节中心粒的产生，导致中心体衰竭。
. M: u: f3 _0 ]然而在使用PLK4抑制剂后出人意料的事情发生了，大部分癌细胞并没有出现想象中的因为中心体的衰竭而停止分裂，它们仿佛并没有受到影响。难道这个思路是错的？中心体与癌细胞的分裂并没有关系？
6 t0 Q' j, _7 n% B7 V2 J7 q当然不是了！科研人员在经过仔细的筛查发现了一种与中心体功能有关的编码蛋白——TRIM37蛋白，它的表达数与中心体和癌细胞的分裂有着密切的关系。当TRIM37蛋白高表达时，癌细胞才会因为中心体的衰竭而停止了生长甚至死亡，反之则不受影响。也就是说，PLK4抑制剂与TRIM37蛋白对癌细胞存在合成致死性。只有TRIM37高表达的癌细胞在PLK4抑制剂作用下才会被消灭。
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TRIM37蛋白水平较高的癌细胞中，抑制PLK4可以
抑制细胞分裂
9 T! T, d+ ~& s' }5 Q: r, C* M如何抑制癌细胞增殖
) e+ G7 Y& F7 R# D, a$ h# M& V. z原来TRIM37是控制癌细胞分裂的真正“操手”，当TRIM37水平较低时，PLK4会发生自组装，成为细胞分裂所需的微管组织中心，允许细胞进行分裂增殖；而当TRIM37水平较高时，会促进一种叫做CEP192的蛋白质的降解，这会抑制纺锤体的形成，从而抑制细胞的分裂。
' `6 }+ u# d& {7 ]: I& qTRIM37以两种不同的方式，调控着细胞的分裂
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另一项研究给出了相同的结论，正常细胞在没有中心粒的情况下也能分裂，这是因为中心粒外周物质会接管这项任务。当TRIM37过表达可导致中心粒外周物质的降解。这就有效消除了在没有中心粒的情况下癌细胞分裂所能使用的替代途径。
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TRIM37抑制PLK4合成致死效应的模型
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癌症治疗新方案
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根据以上两个研究，科学家提出了癌症治疗的新方案“鉴定出TRIM37水平高的肿瘤，再使用PLK4抑制剂选择性地杀死癌细胞，使健康细胞相对不受伤害。”
2 ]/ ~" S, D }4 C8 v4 l9 t3 V) V已有研究发现PLK4在多种实体肿瘤中均有表达，抑制PLK4表达可以癌细胞分裂停止和细胞死亡。因此，PLK可以被看做一个癌症治疗的潜在靶点，且对于多种癌症均有效。
: W; U0 h9 y% ]6 y- ?目前已有一款PLK4抑制剂进入临床开发阶段。这款名为CFI-400945的候选药物由总部位于纽约的Treadwell Therapeutics开发，是一款first-in-class的口服小分子，目前正在联合阿斯利康的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Imfinzi）在难治性三阴性乳腺癌患者中开展一项II期试验（NCT04176848）。此外，CFI-400945针对复发或难治性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合症和前列腺癌等适应证的临床试验也在进行中。
2 N# G% ~( _2 e8 j R) ~( i! @总结
5 y' p2 \3 \1 Z* {) T, _ DPLK4能否真正作为癌症治疗靶点还有待进一步的研究，而且这个靶点最大的问题是只能针对TRIM37高水平的癌细胞，作用还是相对比较局限。但是这项研究为癌症治疗打开了全新的思路，可以更多地找寻与中心体复制及组装相关的其他调节因子，来探寻出更加有效的靶点造福更多的癌症患者。
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