肿瘤标志物在肺癌治疗中的价值

中国医学论坛报 2012-11-22
作者：广东省人民医院 广东省医学科学院 广东省肺癌研究所 陈华军 杨衿记 张绪超 吴一龙

       本次年会报告了三项化疗联合表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）间插治疗的研究结果。

       研究1 NVALT-10是在一线化疗失败的晚期NSCLC中比较厄洛替尼单药与其联合标准二线化疗的Ⅱ期临床试验，结果显示联合组和单药组的无进展生存（PFS）期分别为6.1个月和4.9个月（P=0.09），无论鳞癌亚组还是非鳞癌亚组，组间PFS均无统计学差异。联合组总生存（OS）优于单药组（7.8个月对 5.5个月，P=0.02）；鳞癌亚组间OS无差异，而非鳞癌亚组中，联合组OS优于单药组（7.9个月对 5.5个月，P=0.02）。

       研究2 S103是一项多中心、开放平行Ⅱ期试验，比较了厄洛替尼联合培美曲塞与单药治疗既往一线化疗失败的非鳞癌型NSCLC。结果发现联合组PFS（7.4个月）优于厄洛替尼单药组（3.8个月）或培美曲塞单药组（4.4个月）。但OS在三组间无显著差异。

       研究3 由中国香港中文大学莫树锦（Tony Mok）及吴一龙教授担任共同主要研究者的FASTACT-2（CTONG0902）研究在451例初治晚期NSCLC患者中比较了卡铂+吉西他滨联合厄洛替尼或安慰剂一线并维持治疗的疗效。

       会上报告的标志物分析及生存更新结果显示，451例患者中241例进行了EGFR突变检测，其中97例突变阳性（40.2%）。在EGFR野生型人群中，两组PFS或OS均无显著差异。在EGFR突变人群中，研究组PFS显著优于对照组（16.8个月对6.9个月， P＜0.0001）； OS亦占优势（31.4 个月对 20.6个月， P=0.0092）。在EGFR野生型、ERCC1免疫组化（IHC）阳性的患者中，两组PFS无差异，但研究组OS优于对照组（18.4个月对 9.5个月，P=0.0024）。

       点评：FASTACT-2研究是首项报告化疗联合EGFR-TKI间插治疗突变型NSCLC能改善OS的临床试验。研究提示EGFR野生型的NSCLC不能从EGFR-TKI间插治疗中获益。对于EGFR状态未明的NSCLC，FASTACT-2研究的治疗模式可以提供参考。

       明星靶点：ALK融合基因

       Crizotinib是ALK阳性NSCLC二线治疗新选择，如何克服crizotinib继发耐药成研究热点

       研究1 多中心Ⅲ期临床研究（PROFILE 1007研究）共入组347例既往治疗过的ALK阳性NSCLC患者，随机给予ALK抑制剂crizotinib或化疗（培美曲塞或多西他赛）治疗。结果显示：crizotinib组PFS期（7.7个月对 3.0个月，P＜0.0001）和客观缓解率（ORR，65% 对20%，P＜0.0001）均显著优于化疗组；中期分析显示两组OS无显著差异（P=0.5394）；两组间3~4级治疗相关不良事件发生率相同（31%）；crizotinib组症状改善及生活质量提高优于化疗组。该研究还提示，在ALK阳性NSCLC患者中，培美曲塞治疗获得的中位PFS优于多西他赛治疗（4.2 个月对2.6个月）。（相关阅读：ALK阳性的NSCLC：crizotinib治疗更有效）

       研究2 另一项Ⅱ期研究PROFILE 1005的更新结果也显示，crizotinib治疗ALK阳性NSCLC的ORR为60%,中位至有效时间为6.1周，中位PFS期为8.1个月。

       点评：ALK融合基因是本次年会的明星靶点，上述两项临床研究给ALK阳性NSCLC的二线治疗提供了充分的证据，必将对临床实践产生影响。

       研究3 一项Ⅰ期临床试验对crizotinib耐药后的病例给予LDK378治疗，获得47%的ORR，中位缓解持续时间为7.4个月。LDK378是克服crizotinib耐药很有希望的化合物。

       研究4 来自西班牙的研究发现，强效的热休克蛋白（Hsp90）抑制剂AUY922在体外试验显示出对ALK阳性的荷瘤模型较好的活性，治疗22例ALK阳性NSCLC后，ORR达32%，疾病控制率（DCR）为59%。研究提示AUY922对未曾接受crizotinib或治疗耐药的ALK阳性NSCLC有较强的临床活性。

       研究5 日本学者报告了一项关于选择性ALK抑制剂CH5424802治疗46例ALK阳性NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，结果显示ORR为85%。

       点评：如何克服crizotinib的继发耐药是一大挑战，上述3项早期研究给克服crizotinib继发耐药带来了希望。

       研究6 笔者所在中心等研究者报告了中国NSCLC人群中ALK 分子改变的流行病学资料，研究者通过IHC、聚合酶链式反应（PCR）及荧光原位杂交（FISH）三种方法对ALK基因进行检测，发现400例NSCLC患者中有7.7%携带ALK基因阳性；且ALK阳性与无或轻度吸烟女性腺癌相关；ALK基因阳性不是预后因子；IHC及PCR 测序是有效的筛查方法。

       其他治疗靶点

       KRAS突变  Selumeti-nib是KRAS信号传导通路下游分子MEK的强抑制剂。一项Ⅱ期试验纳入87例一线治疗失败的KRAS突变型NSCLC，随机给予多西他赛联合selumetinib或安慰剂治疗。结果显示研究组和对照组的OS无差异（P=0.2069），研究组中位PFS有获益（5.3个月对 2.1个月，P=0.0138）。

       热休克蛋白（Hsp）  GALAXY研究显示， Hsp抑制剂ganetespib联合多西他赛治疗NSCLC的中位PFS略优于多西他赛单药组（4.2个月对2.8个月），ORR亦有优势（16%对 8%,P=0.078）。前文提及的AUY922在EGFR-TKI治疗失败后的EGFR突变型NSCLC患者中，ORR和DCR也分别达26%和68%。

       PD-1  BMS-936558是一种完全人源化IgG4抗体，可阻断程序性死亡受体PD-1与其相应配体结合而产生抗肿瘤作用。Ⅰ期临床研究CA209-003显示，在122例囊括所有细胞类型的NSCLC中，ORR为16%，24周PFS率为33%。

       点评：研究显示PD-1途径是NSCLC的一个治疗靶点，对比BMS-936558和多西他赛二线治疗鳞癌或非鳞癌NSCLC的两项Ⅲ期临床试验正在进行中。

       其他研究进展

       索拉非尼  MISSION研究是比较索拉非尼+最佳支持治疗（BSC）和BSC三线或四线治疗非选择性NSCLC的国际多中心Ⅲ期临床试验。本次年会上，该研究报告了EGFR及KRAS基因突变检测结果，在EGFR突变患者中，索拉非尼组PFS优于BSC组（2.7个月对 1.4个月，P＜0.001），OS也优于BSC组（13.9 个月对6.5个月，P=0.002）。在EGFR野生型患者中，索拉非尼组PFS优于BSC组（2.7个月对1.5个月，P＜0.001），OS相当（P=0.559）。在KRAS突变或野生型患者中，索拉非尼组PFS均优于BSC组，但OS均无显著差异。

       Ⅱ期研究CTONG 0805探索了索拉非尼单药治疗EGFR-TKI失败后NSCLC的疗效。研究纳入64例患者，中位治疗时间是3.7个月，DCR、中位PFS、OS分别 为32.9%、3.7个月和7.4个月。

       点评：MISSION研究中广东省人民医院和中国医学科学院肿瘤医院贡献了最多病例（各32例）。既往研究显示索拉非尼是多靶点药物，但MISSION研究告诉我们，它的主要作用靶点仍需进一步探讨。CTONG0805研究提示，索拉非尼单药是晚期肺腺癌EGFR-TKI失败后的治疗选择，在改善生存的同时其耐受性良好。

       S-1  日本TCOG 0701-CATS试验是一项对比S-1或多西他赛联合顺铂一线治疗晚期NSCLC的随机Ⅲ期非劣效性临床研究，共纳入608例患者，S-1组中位OS与多西他赛组相当（16.1个月对17.1个月）。S-1组耐受性更好，发热性中性粒细胞减少仅1.0%，低于多西他赛组的7.4%。研究显示S-1+顺铂是晚期NSCLC新的一线化疗标准。

       小结

       本次年会报告的阳性结果的药物大多具有明确的作用靶点，这些研究将影响临床实践并进一步推动肿瘤的个体化治疗。在探讨已知靶点药物继发耐药机制的同时，继续细化肿瘤的驱动基因并研发针对性药物是今后NSCLC研究的主要方向。但新发现的肺癌靶分子均为罕见事件，需要多中心、跨区域的研究协作才有可能获取足够的医疗资源。在今后的肺癌研究中，进一步加强中国临床肿瘤学会（CSCO）与ESMO的学术合作与资源数据共享值得期待。

       化疗与靶向药物同步治疗：疗效无明显增加

       对于化疗与靶向药物联合治疗，莫树锦教授指出，早期的联合治疗包括法尼酰基转移酶抑制剂lonafarnib联合紫杉醇方案，基质金属蛋白酶抑制剂AG3340联合化疗等，但结果均令人失望。这些研究失败的主要原因归结于没有依据分子标志物对患者进行个体化选择以及对化疗和靶向药物的药代动力学认识不足等。

       自表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如厄洛替尼等药物上市后，研究者尝试了在一线标准化疗基础上加入TKI的疗效。较早进行的四项研究（INTACT-1研究、INTACT-2研究、TALENT研究和TRIBUTE研究），探讨了标准化疗联合TKI的疗效，但结果都不尽人意，患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均无显著改善。随后开展的CALGB 30406研究同样显示，化疗联合靶向治疗并未明显改善患者PFS和OS。从基础研究上可能解释同步联合治疗失败的原因，EGFR-TKI药物可诱导细胞停滞在G1期，许多化疗药物作用在其他的细胞周期（M期），如果采用同步联合治疗的模式，靶向药物和化疗可能会相互影响，导致总体疗效并不提高，而毒性反而明显增加。

       化疗与靶向药物序贯治疗：疗效获突破

       最早进行的FASTACTⅠ研究是在亚洲人群中进行的随机双盲多中心Ⅱ期试验。研究共纳入154例患者，其中76例患者接受GC方案序贯厄洛替尼治疗（吉西他滨+顺铂或卡铂，d1，8，厄洛替尼d15~28），其余接受GC方案序贯安慰剂治疗。结果显示，厄洛替尼组较安慰组患者的PFS有明显延长（7.2个月对5.5个月，P=0.0002），疾病进展风险降低达43%。基于Ⅱ期研究结果，2009年Ⅲ期临床研究FASTACTⅡ得以开展。研究共入组451例ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，随机分为GC方案序贯厄洛替尼组或GC方案序贯安慰剂组。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的中期分析结果显示，主要研究终点PFS在厄洛替尼组较安慰剂组有明显延长（7.6个月对6.0个月，HR=0.57，P＜0.0001），客观缓解率（ORR）也有显著提高（42.9%对17.8%，P＜0.0001）。尽管安慰剂组有73%的患者在二线治疗中采用了EGFR-TKI治疗，但OS在厄洛替尼组仍有延长趋势（18.3个月对14.9个月，HR=0.78，P=0.069）。该临床研究进一步验证了化疗序贯靶向药物治疗的可行性。

       讨论

       针对NSCLC的联合治疗进展，莫树锦教授与上海胸科医院陆舜教授、北京大学肿瘤医院王洁教授和中山大学附属肿瘤医院张力教授展开了热烈讨论。与会专家讨论后一致认为，FASTACT模式的成功是目前化疗和分子靶向治疗模式的一种典范，是基于既往研究失败和前期临床研究的基础上开展的。但需指出的是，该研究的给药方法是采用化疗期间序贯使用厄洛替尼，化疗结束后采用维持治疗的模式，究竟患者的生存获益是来自于化疗期间的序贯治疗，还是后续的维持治疗目前还不明确。目前还缺少一项该模式和化疗后再维持治疗模式的直接比较研究。因此，如果研究者能再设定一个单纯化疗后给予厄洛替尼维持治疗组可能会更好地回答这种模式的获益。

       此外，莫树锦教授及现场讨论专家一致认为，对于已知EGFR突变的患者，INFORM研究和SATURN研究提示，化疗后再给予靶向维持治疗是目前的理想治疗模式，而FASTACT模式对那些临床中还无法明确EGFR突变状态的患者可能是一种比较好的治疗策略。莫树锦教授指出，随后针对FASTACTⅡ研究中依据分子标志物的后续分析结果公布，将可能为我们进一步优化该治疗模式提供参考。、


他汀类药物具有抗肿瘤活性
  研究者观点：

       “从动物模型和细胞系的数据表明，二甲双胍在癌症方面可能有一定的保护作用，”Dhillon博士表示“对人类的一些回顾性的数据也是可用的，但结果是其中混淆了使用的化疗和放射治疗的作用”。“因此，我们决定寻找早期手术切除的肺癌患者（不化疗或放射治疗），如果糖尿病对于此类患者总生存期的影响。”

       Dhillon博士说：“这项研究阐明，糖尿病与早期阶段肺癌预后差是不相关的，也加强了二甲双胍能够带来提高了整体的生存的有利的影响”，但他指出，这一发现还需要得到证实。“二甲双胍在非糖尿病患者的安全性和有效性方面还不清楚，需要进行更广泛的研究，”他补充说。

       相关声音：

       东京医科齿科大学的Hiroshi Noto博士，最近发表的一项荟萃分析显示，二甲双胍降低肺癌的发病率和死亡率。“我们不知道二甲双胍在分子水平上如何发挥抗肿瘤作用，”“此外，观察性研究只是证明关联，因为混杂因素和偏移不能确定其因果关系。”

       Hiroshi Noto博士表示，目前的研究支持二甲双胍对非小细胞肺癌存在有益的联系，但还需要长期的前瞻性随机试验来证实这种潜在的好处。然而，他们的研究为临床医生提供一个思路，加强对综合临床的高度重视，并探讨二甲双胍和癌症之间复杂的相互作用。”

       相关研究：

       在会议上提出的另一项研究中，研究人员发现：在非小细胞肺癌患者的他汀类药物的使用和改善OS之间的关联。来自美国西北大学Feinberg医学院的Satvik Ramakrishna和他的同事在会议海报中报告了他们的研究结果。

       据作者表示，体外研究表明，他汀类药物具有抗肿瘤活性，虽然这并没有被证明临床。他们回顾了他汀类药物的使用在他们的机构在1998年和2010年之间的803例手术切除的非小细胞肺癌。使用他汀类药物的与复发率较低（P = 0.02）并且能够改善OS（P = 0.03）。

       研究人员得出结论“接受他汀类药物的患者有较好的局部控制和改善OS的作用。评估他汀类药物作为目前多学科综合治疗方案的辅助手段，前瞻性研究是非常必要的。”

为何有些肺癌患者服用靶向药物无效
     广东省人民医院肿瘤中心周清、吴一龙等研究发现，肺癌靶向药物疗效不仅与是否有基因突变相关，还与基因突变的量有密切关系。该研究在国际上首次提出靶向药物量效关系的概念，对未来肺癌更有效更精准的个性化治疗策略提出了新的研究方向。相关论文近日发表在世界权威肿瘤学杂志《临床肿瘤学杂志》上。

　　据吴一龙介绍，此前医学界一般认为，符合女性、不吸烟、腺癌这3个因素的肺癌病人，使用易瑞沙或特罗凯这2种分子靶向药物，治疗有效率可达60%。科研发现，基因突变是其中的关键因素，如果检测出有EGFR（表皮生长因子受体）突变的肺癌病人，服用这2种分子靶向药物，治疗有效率可达70%~80%，很多晚期病人已经存活3年~5年，最长7年。

　　但是，为什么还有20%~30%的肺癌病人明明查出有基因突变，却服药无效或者在服用短时间后就失效呢？为此，研究人员提出了EGFR突变量可能与肺癌靶向药物疗效存在一定关系的假说，利用现有方法检测EGFR突变敏感性不同的特点，设计了相关研究。

　　该研究最后得出明确的量效结论：突变量高的患者靶向药物疗效最好，突变量低的患者效果较差，无突变的没有效果。由此，研究人员得出结论认为，肺癌靶向药物疗效不仅与是否有基因突变相关，还与基因突变的量有密切关系。


骨转移药物地诺单抗同唑来膦酸（zoledonic acid，第三代双膦酸盐）相比，可改善肺癌患者总生存期。

       肺癌患者经常会发生肿瘤转移，如肝、脑和骨的转移，其中最常见的是骨转移，大约30%-40%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生骨转移。一项发表在2012年12月将要出版的国际肺癌研究协会（IASLC）《胸部肿瘤学杂志（JTO）》上的研究显示，骨转移药物地诺单抗同唑来膦酸（zoledonic acid，第三代双膦酸盐）相比，可改善肺癌患者总生存期。

       该研究共纳入了811例肺癌患者，其中411例接受地诺单抗皮下注射120 mg/月（加静脉滴注安慰剂），400例接受唑来膦酸静脉滴注4 mg/月（加皮下注射安慰剂）。唑来膦酸剂量采用肾功能不全时剂量，研究者强烈建议患者每日服用钙和维生素D补充剂。

       在所有肺癌患者中，地诺单抗组同唑来膦酸组相比，整体生存中值有1.2月的优势。在非小细胞肺癌患者中，地诺单抗的生存优势更明显（1.5月）。

       另外，两组中小细胞肺癌患者的生存期有2.5月的差别，分别为7.6月（地诺单抗组）和5.1月（唑来膦酸组）。鳞状细胞肺癌患者中，地诺单抗组相比唑来膦酸组有2.2月的生存期优势。不过，两组试验中肺腺癌患者的总生存期接近。

       编译自：Bone Metastases Treatment Can Improve Overall Survival.Nov.15,2012

广东省人民医院吴一龙教授带领的团队于11月4日ANN ONCOL在线发表了CTONG–0803研究的结果，探讨了非小细胞肺癌脑转移的患者应用靶向药物厄罗替尼治疗的2期研究结果。

全文阅读
研究主要内容：

       背景：这项II期、开放性研究旨在评估厄洛替尼作为二线治疗脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效以及安全性。

       方法：共48例患者，年龄18-75岁，ECOG评分0-2分，病理证实为腺癌或EGFR突变阳性的非小细胞肺癌，在颅外病灶无进展的情况下，存在无症状的脑转移灶被纳入到试验当中。接受厄洛替尼150mg/d的治疗。疗效评价通过RECIST标准，主要观察终点是无进展生存期（PFS）。

       结果：发生颅内进展的中位PFS为10.1个月（95%CI 7.1-12.3），颅内和全身进展的中位PFS为9.7个月（95%CI 2.5-17.8）。

       EGFR突变阳性的患者比EGFR野生型患者的中位生存显著延长，分别为15.2个月（95％CI 8.3-22.2）和4.4个月（95％CI 0.0-11.6），两组P = 0.02。

入组患者的PFS及OS的K-M曲线

       中位总生存为18.9个月（95％CI 14.4-23.4）;6个月和1年生存率分别为85％和73％；总反应率（ORR）为58.3%。

       最常见的不良反应为1-2级，包括：皮疹（77.1％），甲沟炎（20.8％），高胆红素血症（16.7％），腹泻（14.6％）;

       结论：对于脑转移的非小细胞肺癌患者，单药厄洛替尼治疗有效，并且耐受性良好。还需要更进一步的研究。

       吴一龙教授表示：数据表明EGFR突变患者，即使脑转移，疾病控制时间仍可达15个月，疗效超越以往。这是国际上首个靶向药物针对脑转移的研究，也是CTONG第3个发表在重要的杂志上的研究。在此基础上，新的确认性研究已开始。


对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，相比于紫杉醇联合化疗，培美曲塞联合化疗没有改善生存期。

       一项大型的随机试验的结果表明，对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，相比于紫杉醇联合化疗，培美曲塞联合化疗没有改善生存期。培美曲塞+卡铂+贝伐单抗组的中位总生存期为12.8个月，紫杉醇+卡铂+贝伐单抗组为13.4个月，培美曲塞组的PFS有了一定程度的改善。

       前期治疗后疾病稳定或反应良好的病人接受培美曲塞+贝伐单抗或单独贝伐单抗的维持治疗。只针对接受维持治疗病人的分析表明，培美曲塞维持治疗可获得2个月的OS改善。该研究结果在芝加哥胸部肿瘤多学科研讨会中进行了报道。

       以铂类为基础的化疗方案是晚期NSCLC一线治疗的标准方案。培美曲塞+卡铂+贝伐单抗，紫杉醇+卡铂+贝伐单抗被批准作为晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗。之前接受过紫杉醇-卡铂化疗的病人添加贝伐单抗维持治疗可改善晚期NSCLC的生存期。培美曲塞-卡铂治疗后接受培美曲塞维持治疗可改善PFS和OS。单臂II期临床试验结果显示，培美曲塞-卡铂-贝伐单抗联合治疗后使用倍美曲塞-贝伐单抗维持治疗的中位OS和PFS分别为14.1和7.8个月。

       鉴于以上临床背景，研究者在北美、欧洲和印度的40个地点进行了一项开放标签的随机试验，以比较培美曲塞-卡铂-贝伐单抗和紫杉醇-卡铂-贝伐单抗一线治疗IIIb/IV期NSCLC的疗效。疾病无进展的病人接受培美曲塞-贝伐单抗维持治疗或者单独贝伐单抗。

       最终分析包括了939名病人。前期治疗中，培美曲塞组的中位PFS为6个月，紫杉醇组为5.6个月，虽然不到半个月，但是具有统计学差异（P=0.012）。两组的总体反应率均为33%~34%，培美曲塞组的疾病控制率为65.9%，紫杉醇组为69.8%。

       接受维持治疗的病人，培美曲塞组有292例，紫杉醇组有298例。前组的中位OS和PFS分别为17.7和8.6个月，后者的中位OS和PFS分别为15.7和6.9个月。因为疾病进展或毒性没有接受维持治疗的病人，培美曲塞组的OS为4.6个月，紫杉醇组为6.1个月。

虽然多项研究已证实了表皮生长因子受体（EGFR）突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的重要作用，但在这一特殊肺癌类型中，仍有诸多问题亟待解决，如化疗是否会影响EGFR突变状态、EGFR突变与化疗疗效关系如何等等。7月25日，北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科王洁教授多学科团队在线发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol， JCO）的一项三队列研究的结果， 为我们提供了可能的答案。也特邀同济大学附属上海市肺科医院任胜祥、周彩存教授作出点评。

       化疗对EGFR突变的影响？

       结果

       队列一：分析264例一线化疗的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者的血DNA标本，EGFR突变率在化疗后显著降低（23.1%对34.5%，P＜0.001）。

       队列二：在63例新辅助化疗的Ⅱb～Ⅲb期患者的组织样本中，EGFR突变率亦显著降低（19.0%对34.9%，P=0.013）。

       研究者说

       本研究发现的EGFR突变状态改变若能被后续研究证实，将对临床实践有一定指导意义。首先，化疗后EGFR突变总趋势的减少支持一线选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。多项回顾、前瞻性研究已显示EGFR突变者二线TKI疗效低于一线疗效。此差异应归因于二线治疗时患者体能状态（PS）不及初治时，还是一线化疗使初治前EGFR状态不能准确反映二线治疗前突变状态？对此，前瞻性、实时标本检测指导下的研究势在必行。其次，治疗前野生型可能为非常低频的EGFR突变，经化疗选择作用，其克隆不断增多并在常规检测中得以呈现。此种转变可能是化疗与分子靶向治疗交替应用的分子基础。

       EGFR突变与一线化疗疗效的关系？

       结果

       队列一：一线化疗后EGFR突变阳性转阴性者的部分缓解（PR）率显著优于阴性转阳性者。并且与疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）者相比，PR者更可能发生EGFR突变状态的改变。

       点评者说

       EGFR突变状态发生改变可能是由于肿瘤存在异质性，即治疗敏感的EGFR突变肿瘤细胞数量在化疗后明显减少，这也可能是EGFR突变阳性转为阴性组一线化疗有效率高的原因。

       EGFR突变状态改变的可能机制？

       结果

       队列三：研究者通过微切割多瘤灶分析姑息性外科切除患者的肿瘤样本发现，38.0%表现出肿瘤内部EGFR突变的异质性。

       研究者说

       EGFR突变表型作为一种具有驱动基因特点的体细胞突变，不会随治疗的影响而从无到有或从有到无。这种治疗后EGFR突变率的改变仅是指EGFR突变的检出率上发生了变化，可能基于化疗对肿瘤细胞的克隆筛选，而这种克隆筛选与肿瘤组织内异质性相关。当TKI阻断了以EGFR为驱动基因的此部分细胞后，肺癌细胞会相应发生变化，以往不占优势的驱动基因会成为优势群体（如T790M，C-MET等）；或因突变的EGFR克隆细胞较野生型对化疗更敏感，化疗后野生型细胞凸显优势。肺癌遗传异质性在不同患者中普遍存在，并且随着时间和空间的变化而不断发生变化，体现了肺癌细胞遗传物质的高度适应性。

       点评者说

       《新英格兰医学杂志》今年3月发表的文章首次在肾癌患者中证实了异质性的存在，本研究也发现部分患者EGFR突变存在瘤内异质性，检测时会出现EGFR突变含量不一致的现象。这一结果解释了TKI在EGFR突变患者中疗效及有效持续时间不一的问题。

       先TKI还是先化疗？

       研究者说

       目前并不清楚对于EGFR突变者TKI与化疗的最佳顺序问题。化疗后EGFR突变率的降低可能减少之后TKI治疗的益处。若这一观点能在未来前瞻性多中心研究中得到证实，那么先TKI后化疗的策略应被认为是EGFR突变者的最佳选择。

       点评者说

       该研究首次证实化疗能改变EGFR突变状态，提示 TKI应用于一线治疗。但NEJ002及今年公布的OPTIMAL、WJTOG3405等研究数据显示，对于EGFR突变者，无论是先用TKI还是化疗，患者总生存（OS）均非常相似。因此我们还是期待已完成入组的ENSURE研究数据来回答到底是一线还是二线使用TKI的问题。

       小结

       对选择二线或三线TKI治疗者，前期化疗是否影响EGFR突变状态尚存争议。本研究对此进行了探索，对临床实践有一定指导意义。不过其局限性在于三组队列各自独立而无相应的外周血或组织配对标本，故在化疗前后的EGFR变化研究中缺乏同时从组织和外周血标本中的彼此印证。未来研究应通过体内外试验探寻化疗相关EGFR及相关基因变异的动态改变，并通过前瞻性研究验证。同时不仅从肿瘤异质性，亦应从肿瘤和宿主微环境及表观遗传等层面探寻治疗相关分子变异的深层机制。

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1. 肿瘤标志物CEA、CYFRA 21-1和NSE
肺癌的常见肿瘤标志物中，对疗效和预后评估有较大临床意义的主要有CEA（癌胚抗原），CYFRA 21-1（细胞角蛋白片段19）和NSE（神经元特异性的烯醇化酶）。
CEA为糖蛋白，是广谱性肿瘤标志物。成年健康个体的CEA水平较少升高。而腺癌和大细胞肺癌会导致CEA显著升高，这使CEA在NSCLC的鉴别诊断（与CYFRA 21-1联合检测）、预后评估、晚期肺癌治疗疗效监测、肺腺癌复发的早期发现等方面具有一定临床意义。
CYFRA 21-1片段为细胞结构蛋白，在癌症患者，尤其是NSCLC患者病例中经常释放入血，是NSCLC敏感性最高的肿瘤标志物，尤为适用于肺鳞癌，对NSCLC的预后和疗效评估具有显著的临床价值。相关研究显示：CYFRA的升高早于临床症状的出现和CT等影像学的检查结果，可以较早提示疾病进展。在初次治疗前，CYFRA的水平可以预测后续治疗的疗效。
NSE是小细胞肺癌诊断的重要标志物，NSE高水平 (>100 mg/L)，怀疑恶性肿瘤则提示可能为SCLC ，同时也用于异位的神经内分泌肿瘤，肝癌，淋巴瘤和精原细胞瘤的鉴别诊断 。NSE的水平反应SCLC的治疗效果，对SCLC治疗的检测及早期发现复发，以及对NSCLC的预后评估都有重要的临床意义。NSE对SCLC的诊断阳性率66.7%，广泛期达80%。
2. CEA、CYFRA21-1和NSE对中国晚期NSCLC人群的临床评估
肺癌的肿瘤标志物可用于肿瘤的鉴别诊断与组织学分型，特别是原发部位不明的肺癌。CEA，CYFRA21-1和NSE水平的显著升高提示恶性肿瘤，初始诊断时表达和释放的肿瘤标志物是肺癌预后和治疗监测的重要指标。CEA，CYFRA21-1和NSE作为独立的预后因子，对于NSCLC有着重要的临床意义。对我国肿瘤医务工作者来说，CEA、CYFRA21-1和NSE是否适用于中国晚期NSCLC人群化疗检测和预后是一项重要课题。2006年10月至2008年3月间，上海交通大学附属胸科医院就此开展了一项针对111例晚期NSCLC患者的临床研究。
该研究入选患者为组织或细胞病理确诊、影像学分期为IIIB和IV期的NSCLC初治患者，都具有至少一个可测量的肿瘤病灶，预期生存时间大于三个月，无主要器官功能障碍，且骨髓象及肝肾功能正常。
对入选患者，本项研究采用三代含铂化疗方案，治疗至少4个周期。所有样本在－77 ℃冷冻保存，采用商业化的CEA，CYFRA21-1和NSE试剂盒进行标本的检测。在第一次化疗之前和第二个化疗周期之后分别采集样本。选用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank分析法统计生存率差异，ox’s 模型分析独立预后多因素分析，SPSS11.5软件进行数据统计计算，并采用RECIST标准在每两个治疗周期进行有效性评估。TTP（疾病进展时间）和OS（总生存时间）自化疗开始时间算起。
研究发现，治疗有效组的TTP时间显著延长，PR（部分缓解）对照组的TTP中位值为9.7个月，而进展（PD）组的对应值仅为2.1个月。显示疗效和TTP显著相关。肿瘤标志物CEA降低与升高或保持的患者，其TTP中位值为分别为9.2个月与4.3个月；CYFRA21-1降低与升高或保持的患者为9.1个月和4.2个月；NSE降低与升高或保持的患者为8.7个月和4.7个月。可见，放疗有效和CYERA降低是TTP的预测因素。此外CEA降低组及NSE降低组也显示出TTP延长的治疗效果。值得注意的是，3个标志物水平都下降的患者TTP时间最长。
OS方面，研究所选111名患者的一年生存率为69.4%，OS中位值为19.2个月。和TTP的情况类似，治疗有效组的OS同样显著延长。而除NSE无相应反应外，其余两种肿瘤标志物都显示出指标下降和OS显著延长的对应关系，CEA和CYFRA基线正常组OS都显著延长。CEA降低与升高或保持的患者，其OS中位值为分别为30.1个月与14.1个月。这说明CEA降低，CEA基线和CYFRA21-1都是OS的有效预测因子。
综合多项数据证明：CEA，CYFRA和NSE治疗前后的水平与疗效相关，其中化疗后CYFRA 21-1水平变化是TTP的独立预后因素，而化疗后CEA水平变化是OS的独立预后因素。
3. 肺癌肿瘤标志物应用的指南推荐
作为得到肿瘤标志物主要国际学术组织EGTM（欧洲肿瘤标志物组织）和NACB（美国临床生物化学学会）的推荐的独立预后因子，CEA、CYFRA21-1和NSE被推荐应用在 NSCLC诊治、评估、监测等环节中[iv]。国际学术组织倾向于依据组织学类型选择合适的标志物。（如表）
组织学类型        治疗前        随访和监测
未知        CYFRA 21-1，NSE，CEA，ProGRP        术后：依据组织学类型 ;晚期疾病：选择优势标志物
腺癌        CYFRA 21-1和CEA        CYFRA 21-1和/或CEA
鳞癌        CYFRA 21-1，CEA (和SCCA)        CYFRA 21-1和CEA (和SCCA)
大细胞癌        CYFRA 21-1和CEA        CYFRA 21-1和/或CEA
小细胞肺癌        NSE和ProGRP        NSE和/或ProGRP
 相关应用指南显示，术后随访中，肿瘤标志物下降的速度和程度是患者转归的预测指标。肿瘤标志物的下降与肿瘤标志物的半衰期和肿瘤的残余组织有关。排除肾脏/肝脏功能不全，如肿瘤标志物缓慢清除或升高提示肿瘤病灶残存或疾病复发。
全身性治疗中，CYFRA 21-1与NSCLC治疗疗效的一致性最好的标志物，CYFRA在监测疾病进展的特异性为100%，敏感性为52%。
并且，肿瘤标志物是癌症复发的敏感性标志物，常常比影像学改变提前数月提示疾病进展。而CYFRA 21-1是NSCLC非常好的预后标志物，对NSCLC的敏感性为79%，对于术前水平高于3.3μg/L的患者，敏感性更是可高达100%。肿瘤标志物的改变可比影像学和临床诊断提前2-15个月[v]。
4. 讨论
综上所述， CEA、CYERA、NSE等肿瘤标志物在肺癌治疗中具有重要价值，不仅可以辅助临床医师评估治疗的疗效、选择后续的治疗方案、预后评估，尤其对影像学不可评价的肿瘤意义重大。其中CYFRA 21-1可作为TTP的独立预后标志物，CEA可作为OS的独立预后标志物。
不过，肿瘤标志物用于初次治疗后无症状人群的随访仍存争议，但选择合适的标志物连续监测对肿瘤手术效果和复发提供早期的临床依据。全身性治疗的NSCLC，CEA和CYFRA 21-1的监测可反映治疗的效果，及早发现肿瘤进展。肿瘤标志物进展的可靠标准仍待未来研究肿瘤标志物干预的临床研究进行验证。在连续动态的监测中，应使用同一种肿瘤标志物检测试剂和方法，检验报告和患者医疗记录文件应注明上述信息。

靶向选择

治疗选择