恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

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* T( T( k. N8 o  T2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
) ]4 b  S' H$ I+ `*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
( L5 A8 T! A6 x7 t结果
$ K  h# j2 }& i( q*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
' z; E0 l# ?5 S4 E5 b6 B5 @*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
* ^8 W9 B( |5 I0 T* V' T' J& L*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况
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) u8 o) ~( m& `$ c9 p/ @" G& D24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
% }& a5 u. r7 |1 ]7 `$ P*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
) _: r7 E, U+ m4 o6 m*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。

' [3 [* Y" o1 R数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

. i7 q7 I# n! @+ s! Q颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
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剂量
, B$ \* F3 J( q1 l, D" S空腹或随餐
, D- ?8 K" O5 Z- j9 q. Y$ U& `成年人每天一次600mg
; J7 j( v: K( p≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
副作用
( P! c/ D9 V  u  [& `（ALKA-372-001或STARTRK-1）

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8 b' T: `. y+ H, \: g5 T6 g. W参考文献
6 M* i) C. O, iNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
$ G8 |% z8 \- l1 a5 m( iS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.