“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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本文作者：Vv
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关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

5 h' y, `0 s8 e% l( g, i& s2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

免疫

疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。

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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环


境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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应答。

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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体


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& h8 ^/ c4 k4 E: ]) O攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激


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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在

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  a, t" N$ G6 {& f6 `7 Q' J免疫治疗过程中的重要提示作用。
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病例一

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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

! @1 U$ C4 u! T) ~- V- j

一线治疗方案：国产免疫+化疗

( @4 B, S$ x0 q* }

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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1 u: ~% ~; C" |0 u) ^4 X常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又


经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺

炎，抢救无效。

                               
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病例二
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+

. Z3 F& J* j0 R3 Z* }

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

0 `% Y; w( l* e8 W. O1 J$ }% p+ U3 H叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

" [; o; S4 K$ W2 p1 o& R8 A7 r  g渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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部重度感染患者不幸离世。
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病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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- w( \# O6 F8 ]- _二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
( {$ i7 O1 ^( [* K# H9 c。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
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+ \# _4 r6 Z( b2 t% h  M! V( r8 z
3 F5 R5 V0 @8 B9 v( ~$ |0 z2 ]时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像


学评估，肿瘤明显缩小。
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病例四


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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-


L1>50%+

一线方案：卡博替尼；

二线方案：PD-1单药。


3 s. \0 r2 i5 |! {+ Z  e" k3 {3 |

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


$ U, L: x, A2 ]状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
0 A, J- i! {. B1 s

* ^2 I( ^+ e, z( n缩小。
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病例五

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
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一线方案：白紫+卡铂+K药

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患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
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( H' c9 l: [; ~7 X
4 E0 ]! Y; L1 o- O% q13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间




* [. R1 p/ T( g. Y1 D& G抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。


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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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+ v! S3 F1 z- y4 g缩，近乎CR。

                               
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

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+ b: g$ c. }% M: Y可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
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/ S  T) V2 u% d0 Y) M3 a# Y
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸

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6 u4 D1 r: N! z2 }痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
* v+ j/ h; E8 k$ O) V7 P
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
! x* o) X% |; H" Y9 y& j

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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# U; P) c. c: _0 N  |9 Y& I5 E" F' {缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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程。
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治

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疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
4 }' l: A9 ~  z2 b* J" R- @% j

并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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# @. L7 y8 v$ [7 ~$ h8 h5 ?标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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! @3 T' {8 l' p1 g- {& U疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
  B) G3 U- D9 p, S1 q6 T7 i" f+ \# D


3 s. O; N" M+ e* ^. }

参考文献：

1 W$ H. [3 h9 T1 R7 V5 I

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

, x% I! [! f' ]9 X, J( |- C

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events

1 \. Z5 G4 }$ \& e0 X! b
associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
$ E7 ^2 x* s- @& f. u9 a, T

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
9 E9 b3 U# w2 Q9 v$ Q

Vol.22, No.10

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
7 j  J. I0 \3 ^' {1 X# k8 I


reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
) E' x8 X. g) v% o- p% M; i1 O1 }4 C

( L* V4 J6 b3 r+ ^2 J  m2 ?shows.medpagetoday.December 06, 2019.
6 H+ E. l7 {( ~5 X7 `9 t4 G
$ [* c: ^- u: l' Q; L

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
( t4 l8 F4 m+ ^- k

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330

免责声明：

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
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7 i! l% ?( Y+ {& b$ U; A( O
证据和治疗依据。

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才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
/ I+ i& W( a4 ~3 C我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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