乳腺癌治疗耐药后，继续用这种靶向药治疗仍有效！

1 ~# \; y& j6 `) u; D摘要
8 l0 y9 p9 h: t% V0 q  b* V( U+ ]
德曲妥珠单抗（T-DXd，研发代号DS-8201）已在国内上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。然而随之而来的问题是患者在T-DXd耐药进展后应如何治疗？
& G( W' r( J) W) l: l
+ m# p+ [; M- ]( y! @# `; \0 Z今年ASCO的几项真实世界研究为解决这一问题打开了思路。真实世界研究显示，T-DXd治疗对患者HER2表达影响不大，提示可继续抗HER2治疗，而T-DXd耐药后接受基于口服HER2靶向药图卡替尼的治疗有明显获益。
7 H% z5 f* G/ k  x" e

T-DXd治疗不会明显改变HER2表达

3 B: t/ ^' K5 \$ v; }" _$ h, N5 G; L2023年ASCO年会的一项研究探索了T-DXd经治患者HER2免疫组化（IHC）及HER2基因二代测序（NGS）检测的变化情况。该研究纳入62例至少接受了2周期T-DXd治疗的乳腺癌、胃肠道肿瘤患者。
, n9 ]& h2 ~; U
# s9 @, N& m( nT-DXd中位治疗23.5周后检测结果显示：32例HER2阳性乳腺癌患者均可检测到HER2表达(中位IHC 2+)；19例HER2低表达乳腺癌患者中，12例仍存在HER2表达，7例IHC 0；11例胃肠道肿瘤中，10例存在HER2表达。
5 H& {* w, D1 B: I/ n- X/ c
, F; s& @5 K+ e" Z6 _5 w+ x对32例患者的配对基因组分析显示，T-DXd治疗后，未观察到基因组改变比例或肿瘤突变负荷发生变化。该研究表明T-DXd治疗并不明显改变患者的HER2表达状态，T-DXd耐药可能存在其他潜在机制，例如对T-DXd载荷的化疗药物耐药。这项研究结果提示T-DXd耐药后仍可进行抗HER2靶向治疗。
, M: g) x8 V0 H6 F1 w& A* Q) Q
3 D. J  d$ m4 t4 w9 U4 n, L1 G

图一T-DXd治疗前（Pre）和治疗后（Post）HER2 IHC（红色）变化和ERBB2（HER2）基因（绿色）变化。

. ^& w3 J% d4 W3 M% V8 Q

法国研究，T-DXd治疗后，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨，客观缓解率32.5%

2023年ASCO年会报道了一项法国多中心、回顾性研究，探索了HER2阳性晚期乳腺癌在T-DXd治疗后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC）的疗效。该研究纳入101例HER2阳性晚期乳腺癌患者（2020年8月至2022年12月），平均年龄56.4岁，既往中位治疗4线，100%均接受过T-DXd治疗，其中39例(38.9%)存在脑转移。

图二 法国回顾性研究，患者基线特征，留意患者接受过多种抗HER2靶向药物，包括ADC药物T-DM1（93.1%）和拉帕替尼（32.7%）这种TKI

研究结果显示，随访11.6个月时，2.2%的患者疾病完全缓解，30.3%的患者部分缓解，31.5%的患者疾病稳定，36.0%的患者疾病进展。

! Y/ L- u7 P$ G; P) i  ^- KTTC方案中位无进展生存期（mPFS）4.7个月，中位总生存期（mOS）13.4个月；T-DXd后立即进行TTC治疗的患者，mPFS 5.0个月，mOS 13.4个月。脑转移患者mPFS 5.0个月，非脑转移患者mPFS 4.4个月。
) `7 ^. e: K  P9 e) w! X
该研究提示TTC对既往接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者确有疗效，无论患者是否存在脑转移，均可考虑采用含TKI的治疗方案。

图三 法国研究PFS曲线，左为无脑转患者，右为脑转患者

2 b  r1 f) Z7 u* H) l  w' |5 E

美国研究，T-DXd治疗后接受，图卡替尼治疗中位有效7.5个月

9 Z3 y& ^* R9 I% ?! U2023年ASCO报道的一项美国HER2阳性乳腺癌大型真实世界研究，同样对图卡替尼治疗T-DXd经治晚期HER2阳性患者的疗效展开了探索。在研究纳入528例接受图卡替尼治疗的患者中，61例患者(12%)在T-DXd治疗后立即接受基于图卡替尼的治疗方案，中位治疗线数为4线，36(59%)例存在脑转移。
3 s8 l7 E' g5 H: {! h, X9 ~
; m' C# {( R9 D, g5 P1 a研究结果显示，T-DXd经治后使用图卡替尼治疗的患者的中位真实世界至下次治疗时间（rwTTNT，PFS替代指标）为7.5个月，中位真实世界至停药时间为7.3个月，12个月时仍有29.6%的患者未开始后续治疗且存活。再次提示了T-DXd经治患者使用抗HER2 TKI的有效性。
% m4 |) K# {% M
$ w4 b! `" s+ b: Q1 ^: b9 k) C+ f! I

- r) e1 \8 N- m% x/ ?

图四 美国研究，T-DXd经治患者接受基于图卡替尼治疗方案的疗效

+ C; E1 u6 i, c" L, G总结
# v2 J0 u# V3 t3 e' w
目前的研究证实ADC药物发挥疗效不依赖于HER2信号通路，因此ADC耐药后针对HER2信号通路的TKI仍可能有疗效，今年ASCO的两项真实世界研究也为T-DXd耐药后进行图卡替尼治疗提供了佐证。虽然图卡替尼尚未在国内上市，但我们也有吡咯替尼这种优于拉帕替尼的抗HER2 TKI，为T-DXd耐药的患者提供治疗选择。