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三阴性乳腺癌只能化疗?这些治疗手段带来希望!

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14835 1 与癌共舞小助手 发表于 2019-3-14 11:24:18 |

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. c7 z0 j; I+ @" l  E9 n8 X三阴性乳腺癌
; E/ w- O% d" s6 C三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。) V3 h" V' y/ c! h1 j0 e

0 y+ @/ Y! Y9 x$ |( Q" r目前,针对乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、新辅助化疗、辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗。由于三阴性乳腺癌缺少ER、PR和HER2的表达,这意味着,内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗对这种癌症很难有效。
3 J% F$ h; t3 p& }5 Z9 A! J5 }/ b8 W; N6 B& F  n
虽然三阴性乳腺癌对化疗比较敏感,但通过全身的常规辅助化疗,通常只有约20%患者有很好的化疗效果。
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随着各项研究的进展和应用,三阴性乳腺癌的治疗手段也在不断地拓展。* P0 F- l8 |% z( ~
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免疫治疗
- }  l: S/ q' `9 A三阴性乳腺癌也有其显著的特点,例如肿瘤突变负荷大、PD-L1阳性比例高和肿瘤浸润性淋巴细胞比例高,因此免疫治疗可能对其有效。4 f% W6 k$ ~% r. U0 p/ V

7 f7 W2 I+ D& w8 y  qT药
/ l$ S+ N% ?8 p1 a) h近日,美国食品和药物管理局(FDA)加速批准atezolizumab(Tecentriq阿特朱单抗,简称T药)联合化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌(TNBC)。Atezolizumab成为第一个被批准用于乳腺癌的免疫疗法。
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) F1 G- e$ \: g8 M9 k新批准基于多中心IMpassion130研究结果,是首个在三阴性乳腺癌治疗中,显示出积极成果的3期免疫疗法研究。该研究在2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布,同时发表在新英格兰医学杂志上。
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研究共入组902例不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者,按照1:1随机接受一线atezolizumab(840mg,每两周一次)联合白蛋白紫杉醇(100mg/m2,每周一次,每三周停一周)治疗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗。主要研究终点是在所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群中,根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期(PFS)和总生存(OS)。: `6 [) p3 K4 l; s
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研究结果显示,在意向性治疗(ITT)人群中,联合治疗组PFS为7.2个月,对照组为5.5个月。在PD-L1阳性人群中,联合治疗组中位PFS为7.5个月,对照组为5个月。在12.9个月的随访中,PD-L1阳性患者的中期分析显示,OS明显延长,从15.5个月延长至25.0个月。7 S3 c) x3 e  w: h
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atezolizumab联合化疗(白蛋白结合型紫杉醇)用于初始(一线)治疗转移性或局部不可切除晚期TNBC,在ITT人群以及 PD-L1 阳性人群中均可显著降低患者的疾病恶化或死亡风险,即显著改善PFS。
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IMpassion130试验患者PFS和OS对比& U1 H  M) y/ \+ n! c# o
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PD-L1抑制剂atezolizumab已在中国提交上市申请,并已在2019年2月25日获得国家药监局药审中心(CDE)受理,预计中国很快也将会迎来首款PD-L1抗体。1 A2 x+ p4 L2 R7 W
9 {6 ?3 p1 s: s; E5 M
K药
/ t% c3 R. [7 y( @1 _在2018年ASCO大会上公布了KEYNOTE 012的相关研究数据。
8 d; D7 p4 j+ q$ c7 ?. S! c6 l5 E3 @8 R, L% ?- s' P
KEYNOTE 012研究是一项多中心、非随机的Ib期临床试验,旨在评价单药PD-1抑制剂pembrolizumab(派姆单抗,Keytrud,简称K药)治疗PD-L1阳性复发或转移性TNBC的疗效以及安全性。
: G* H6 n, v$ k( c8 C. x) l* Y' U8 |
, Y' |! j. U: S! d研究共纳入32例既往接受过多线化疗的转移性TNBC患者,最终评估27例,ORR为18.5%。+ z' b6 r6 N* I

- b3 P( Q  R( c- l0 m$ Q中位至起效时间17.9周 , 中位反应持续时间尚未达到研究终点。观察到的副作用和其他研究中类似(主要为关节痛、疲劳、肌痛以及恶心)。
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. G- u0 d2 s( R$ y1 y, A% Z7 g本研究还显示出了一个有趣的现象:只要病人对治疗有反应,就能够带来治疗后的持续获益。而传统的化疗给这类期别较晚、既往经过多线治疗的患者通常只能带来很短时间的临床获益。
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O药
( a& N  L. b% f* q6 ~& uTONIC试验为一个非比较性的II期随机试验,该研究先对患者进行低剂量的放化疗“诱导”,以期增强PD-1单克隆抗体nivolumab(纳武单抗,Opdivo,简称O药)的抗肿瘤活性。# M8 E( `  r8 B0 h
  n3 o4 Y$ C8 Q: `% `. \8 J- d
研究第一阶段共纳入70例转移性TNBC患者,既往接受不超过3线的化疗,随机分别进入3个化疗“诱导”组(环磷酰胺,顺铂,多柔比星)、放疗“诱导”组或对照组,之后nivolumab治疗1年。
3 A1 `( ~1 y8 c4 K2 q2 L4 _, f1 a. N2 }! {: Y; @; U+ y
最终评估66例患者,总体ORR为20%。亚组分析显示,多柔比星“诱导”组的ORR高达35%,顺铂组也有23%。* L7 t- P9 e+ a0 J

; @+ P* F8 K( t9 f$ f# e0 s研究者认为“诱导”处理促使肿瘤环境产生炎性转变,还可使一些基因表达上调,增加肿瘤组织中杀伤性T细胞克隆数量,从而对抗PD-1治疗反应更好。多柔比星、顺铂“诱导”组已进展到研究的第二阶段。
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靶向治疗
' M2 H: w* }& H% e( s) WBRCA1/2和PARP家族均在DNA损伤修复中起重要作用,在BRCA突变相关的癌症中,约50%为TNBC,多数时候PARP抑制剂并不比化疗更优秀。2 I6 s- `' Z5 ^! [) j* c( N% Y

0 i) P6 `0 D, j& M' ?在2018年ASCO大会上公布OlympiAD研究的数据。比较Olaparib(奥拉帕尼)与标准化疗治疗HER-2阴性、BRCA胚系突变、转移性TNBC的III期临床试验。- y. L; K9 k7 w/ P

) G5 K, {0 ]2 n* r& C2 s: b经过28个月随访,Olaparib组的中位PFS比化疗组长约3个月,但OS无统计学差异,两组毒性反应相似。化疗组(卡培他滨,艾日布林, 长春瑞滨)并没有DNA损伤类药物。* v0 q) P! }4 V  D

0 g; J2 G; |5 h" j4 k/ z雄激素受体阳性(AR+)TNBC靶向治疗- E: L; J5 ]& y$ s/ ]( W) J
Enzalutamide研究是一项针对局部进展或转移性AR+TNBC患者的II期临床研究,该研究让LAR亚型患者接受单药AR抑制剂恩杂鲁胺口服直至疾病进展。4 {+ A. |7 ^3 L2 W: }1 R* h# F
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ITT组中位PFS为 2.9个月,可评估组患者为3.3 个月;中位OS,ITT组为12.7 个月,可评估组17.6个月。$ @: U1 v  r0 ~1 ~

! l9 e8 {5 w6 k* d" u" y6 V  k: [Enzalutamide研究基本确立了AR抑制剂恩杂鲁胺在AR阳性TNBC治疗中的作用,但作为非随机对照研究,病人总体的反应率不高,其研究结果有待进一步证实。
) A. n, i/ p4 G, ?* p1 W9 J: t. f
4 S" P8 F. a" F" m二甲双胍
% O7 t5 e' m7 x% v" R3 q芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现,二甲双胍与另一种老药血红素( panhematin)联用,可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境,造福于广大女性。' k( u5 I. H6 i' ^% Y6 u
6 s6 [8 v" N& P" o
并且有证据表明,这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效,相关研究发表在顶级期刊《自然》上。9 ^. \1 ^/ V  F# G1 e/ I

2 U( W! P" K% i& @! l她带领研究团队对病人的数据进行分析,发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键,并且这个基因还与该癌症的不良预后相关。
$ t! h( x8 k# v$ l; k: z- |  B
: L& _( j/ Y- e' g& l当他们将癌细胞的BACH1基因敲除后,癌细胞并没有被抑制。反而是癌细胞线粒体代谢能力有所增强,电子传递链(呼吸链)相关的基因表达上升,耗氧速率也明显提高。9 T+ K3 g: w% F

1 X3 B- [9 _0 ~3 Y5 s二甲双胍也是一种电子传递链抑制剂,当研究人员用二甲双胍去处理BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时,癌细胞被明显抑制了。, ^! B. H) s/ _' A+ C8 p

6 z+ G8 b4 X. Y不过,在人体中我们可没法直接敲除BACH1基因。幸运的是, BACH1蛋白的抑制剂却有现成的,那就是血红素。以血红素为主要成分的药物——泛血红素,早已被批准用于治疗血红素合成缺乏症。7 O% W. Y( O! X& m, d0 z9 j

6 A4 c* q1 e1 m8 u6 `0 S9 T  _/ P( h研究人员对血红素的作用进行了测试,发现血红素确实可以降解BACH1蛋白,并且是特异性地降解,并不会影响其他信号通路。他们将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上,然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。
, j+ L/ u6 _; j9 R2 V& H0 a& V- @" O  o8 ?2 j! b5 u
检测发现,单独使用二甲双胍治疗,或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是,当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时,肿瘤的生长被明显抑制!% c2 M1 j. h- e9 E' x1 Y7 J

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此外,研究还发现,当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时,二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。
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这个发现首次揭示,BACH1是线粒体代谢的关键调控因子,也是三阴乳腺癌对二甲双胍治疗反应的决定因素。BACH1作为代谢调节子的作用,以前是没有被认识的。这将为未来的研究开辟新的途径。# z& t$ @. [& G8 T8 \

8 u' J( a0 }' _  s不仅如此,科学家们还继续拓展了这个发现可能的适用范围。他们在人类癌症数据库中发现,BACH1表达水平高的癌症还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相应地,电子传递链相关基因表达减弱了。4 v. x0 X- H" C, ^/ `- `
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这说明,BACH1抑制电子传递链这种作用,对于癌症的发展来说,可能是一个非常普遍的机制。这也意味着二甲双胍和血红素联用的适用范围,可能不止于三阴乳腺癌。2 g2 \8 [7 G- n6 {' E
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总结
4 f5 i. }" C2 H* ]目前已上市的奥拉帕尼可以作为TNBC治疗的一个选择,但目前尚不清楚其是否比传统的DNA损伤性化疗药物更具优势,而其在接受铂类化疗后12个月内发生转移的患者中的有效性也不明确。
9 N& J6 x: Q5 X
; I+ \7 ^7 `+ c靶向PI3Kinase/Akt/mTOR通路治疗方面,AKT抑制的作用效果仍在探索之中,根据已有的DAT/DAE研究、LOTUS试验、PAKT试验,AKT抑制剂对TNBC的预后并没有十分明显或大幅度的改善,临床意义有限,需要进一步的研究证实,本篇文章未进行详细分析。' A3 @0 i- Q) Z( i9 v7 c' ^2 q
2 f1 h7 q( s, ?/ D2 L' p' q* K
免疫治疗方面,无论是国内已经上市的O药、K药,还是即将上市的T药,免疫检查点抑制剂在TNBC治疗、改善预后方面展现了巨大的潜力。- p! M$ ^9 h- ^5 J+ _9 C
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老牌“神药”二甲双胍,在未来可能作为一种靶向药与血红素( panhematin)联用,用以靶向治疗TNBC。血红素和二甲双胍价格低廉,许多人非常期待这两个药物能带来更多、更大的惊喜。目前,相关实验停留在动物试验阶段,二甲双胍能否用于TNBC的靶向治疗,还要等待临床试验的结果。
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3 _1 J$ ?" P, \$ J0 M6 L目前我们对TNBC生物学行为及其异质性的认知仍有待深入,随着全球研究者对TNBC发生发展分子机制的研究及基因组学技术的发展,针对不同靶点开发相应的靶向治疗药物为TNBC的治疗带来希望。
- M6 e& l8 l9 e# j1 a9 P" u

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1条精彩回复,最后回复于 2020-8-5 16:56

累计签到:858 天
连续签到:33 天
[LV.10]至尊爱粉
生命不息999  博士二年级 发表于 2019-3-14 13:44:58 | 显示全部楼层 来自: 北京
谢谢分享,学习了

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